[发明专利]一种表小檗碱的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种表小檗碱的全化学合成方法。

背景技术

表小檗碱，别名去氢辛乃克丁，是一种天然季铵原小檗碱型生物碱，是从黄连(Coptischinensis)和Coptistrifolia、Berberisfloribunda中提取分离得到的，在Coptisgroenlandica,Coptisjaponica，Thalictrumminus，Nandinadomestica等植物中也含有。表小檗碱具有多种药理作用，如对细胞色素P450亚型CYP2D6较强的抑制活性，非竞争性BACE1抑制活性，抑制醛糖还原酶活性，α受体阻断作用，体外降血糖活性等。由于表小檗碱在黄连中的含量较低，约为0.5-2%，主要用作含量测定对照品，市面上难以购买得到，限制了对其药理上和临床等方面的进一步的研究与应用。

有文献报道了一种表小檗碱的合成，反应步骤如下：

【Pai,B.R.,NataraineS.,Rajeswari.S.,etal.Studiesinprotoberberinealkaloids:partXIX?―synthesisof(±)-thalictrifoline,(±)-sinactine&(±)-cavidine.IndianJ.Chem.,Sect.B,1982,21,607-611】，该反应中表小檗碱以副产物形式得到，该方法不够经济，反应步骤也较多；而且使用了昂贵的中间体和挥发性大、毒性较强的试剂CH₂N₂和PCl₅等；实验操作条件也比较严格，需要加压进行化学反应等；也没有报道收率。

发明内容

本发明目的是提供一种表小檗碱的合成方法，该合成方法由以下步骤组成：

其中反应(1)的反应试剂为二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷或溴碘甲烷，缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸镁；反应(2)的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸镁；反应(3)还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、Zn+浓盐酸或Fe+浓硫酸；反应(4)的反应试剂为乙二醛，中和碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或氨溶液。

优选地，反应(1)的反应试剂为二溴甲烷，缚酸剂为碳酸钾；反应(2)的缚酸剂为三乙胺；反应(3)还原剂为硼氢化钠；反应(4)的反应试剂为乙二醛，中和碱溶液为碳酸钠。

本发明方法的综合收率可以达到10%以上。

具体实施方式

本发明通过以下实施例进行进一步的说明，但本发明并不受限于此。

[0030]实施例1：

(1)2,3-亚甲氧基苯甲醛的合成

在500ml三颈瓶中依次加入2,3-二羟基苯甲醛13.8g(100mmol)，无水K₂CO₃20.8g(151mmol)，二溴甲烷28.3g(163mmol)，50mlDMF，磁力搅拌，加热，回流反应。反应24h。乙酸乙酯萃取(150ml×3次)。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜。减压回收溶剂。残余液用硅胶拌样，经硅胶柱色谱(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=20∶1)分离得2,3-亚甲氧基苯甲醛白色晶体11.2g。收率75.0%，m.p.30℃-31℃。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz):δ10.09(1H，s，1-CHO)，7.25(1H，d，J=7.5Hz，ArH)，7.02(1H，d，J=6.5Hz，ArH)，6.95(1H，dd，J=7.5，6.5Hz，ArH)，6.11(2H，s，-OCH₂O-)。

(2)N-(2,3-亚甲二氧基-N-苄基)-β-(3,4-二甲氧基苄基)乙亚胺的合成