[发明专利]新型抗CD98抗体

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2007年4月5日，申请号为200780021089.8(PCT/JP2007/057680)，发明名称为“新型抗CD98抗体”。

相关申请的参照

本专利申请主张享有在先申请的日本国专利特愿2006-105013号(申请日：2006年4月6日)的优先权。日本特愿2006-105013号的全部公开内容均通过引用的方式成为本说明书的一部分。

发明背景

本发明是涉及独立行政法人科学技术振兴机构的“氨基酸转运蛋白抗体抗癌药物”相关新技术开发委托中的开发成果的发明。

技术领域

本发明涉及与来自癌细胞的细胞膜、且与具有氨基酸转运活性的蛋白质形成复合体的CD98具有特异性结合能力的单克隆抗体、以及使用该抗体的肿瘤生长抑制或癌症治疗的药物用途。

背景技术

癌症(恶性肿瘤)在日本占死亡原因的第一位。其患者数目逐年增加，强烈需求有效性和安全性高的药物或治疗方法的开发。目前的抗癌药常常是特异性杀死癌细胞的能力低，也作用于正常的细胞，引起较多的药物有害反应。近年来，以在癌细胞中高表达的分子(癌相关抗原)为靶的抗癌药物的开发得到进展，在白血病、乳癌、肺癌等中成为有效的治疗手段。

与在细胞的细胞膜上表达的癌相关抗原特异性结合的抗体经由抗体依赖性细胞毒活性(ADCC)或补体依赖性细胞毒活性(CDC)等介导的免疫反应攻击癌细胞，或者抑制癌细胞生长所必须的细胞生长信号传递，对癌症治疗有效。

但是，抗体可在治疗中涉及的癌症种类仅限于乳癌、难治性慢性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病等的癌症种类，另外，一种抗体可以应用于多种癌症种类治疗的抗体尚未出现。因此，人们需求可以与多种癌细胞强烈结合、具有抗癌活性的抗体的获得。

CD98(4F2)是已知在多种癌细胞中高表达的、含有529个氨基酸残基、约80kDa的II型跨膜糖蛋白链。CD98通过二硫键与具有氨基酸转运活性的约40kDa的蛋白质形成异源二聚体，在细胞膜上表达。作为可能与CD98结合的氨基酸转运蛋白已知有6种。CD98鉴定为淋巴细胞的活化抗原，与细胞生长信号传递、整联蛋白的活化、细胞融合等很多生物学功能有关(Haynes B.F.等人.，J.Immunol.，(1981)，126，1409～1414；Lindsten T.等人.，Mol.Cell Biol.，(1988)，8，3820～3826；Teixeira S.等人.，Eur.J.Biochem.，(1991)，202，819～826；L.A.Diaz Jr.等人.，J Biol Regul Homeost Agents，(1998)12，25～32)。

癌细胞为了确保生长的优势而具有各种机理。例如，癌细胞为了比周围细胞优先摄入生长所必要的必需氨基酸而过量表达中性氨基酸转运蛋白即是其中一种。近年来，在癌细胞中特异性高表达的氨基酸转运蛋白——L型氨基酸转运蛋白1(LAT1)已得到克隆(Kanai等人.，J.Biol.Chem.(1998)，273，23629～23632)。LAT1与CD98形成复合体，钠离子非依赖性地转运亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、组氨酸等具有大型的支链的中性氨基酸。还已知LAT1在除脑、胎盘、骨髓、睾丸之外的几乎所有正常组织中虽然表达低或未见表达，但在结肠直肠癌、胃癌、乳癌、胰腺癌、肾癌、喉头癌、食道癌、肺癌等人恶性肿瘤组织中与CD98一起表达亢进(Yanagida等人.，Biochem.Biophys.Acta，(2001)，1514，291～302)。如果降低LAT1的表达、抑制氨基酸的摄入，则可以抑制肿瘤的生长，这在癌症移植小鼠模型中有报道(日本特开2000-157286号公报)，可以认为抑制LAT1的活性有望作为癌症的治疗方法。