[发明专利]通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用

权利要求书

1.生产有机活性化合物的结晶粒子的方法，该方法包括使微晶种经受结晶方法，其中所述微晶种是通过湿磨法产生的，湿磨设备选自空化研磨机、球磨机、介质研磨机或超声处理，并且所述微晶种具有约0.1至约10微米的平均粒度，并且其中所得到的结晶粒子具有小于100微米的平均粒度。

2.权利要求1所述的方法，其中所得到的结晶粒子的平均粒度小于60微米。

3.权利要求1所述的方法，其中所述湿磨设备包括介质研磨机或球介质和0.5至4毫米珠。

4.权利要求6所述的方法，其中所述湿磨设备包括(i)陶瓷研磨机和陶瓷珠，或者(ii)铬-衬里的研磨机和陶瓷珠。

5.权利要求1所述的方法，其中所述有机活性化合物是药物。

6.权利要求5所述的方法，其中所述药物选自镇痛药、抗炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静药、收敛药、β-肾上腺素能受体阻断药、造影剂、皮质类固醇、镇咳药、诊断剂、诊断成像剂、多巴胺能药、止血药、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素、前列腺素类、放射性药物、性激素类、抗过敏剂、兴奋药、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张药和黄嘌呤类。

7.权利要求1所述的方法，其中所述结晶方法包括下述步骤：

(1)产生微晶种的浆料；

(2)产生待结晶的产物的溶液；以及

(3)将步骤(1)的产物和步骤(2)的产物合并。

8.权利要求7所述的方法，其中所述结晶方法包括使用批量、半连续或连续处理布置。

9.权利要求8所述的方法，其中在结晶方法期间使用循环回路。

10.权利要求7所述的方法，其中所述结晶方法的溶剂系统主要包括水性溶剂流、主要包括有机溶剂流或者混合溶剂流。

11.权利要求7所述的方法，其中在结晶方法期间使用补充能量装置。

12.权利要求11所述的方法，其中所述补充能量装置是混合三通、混合肘管、静态混合器、超声发生器或者转子定子匀浆器。

13.权利要求11所述的方法，其中在结晶方法结束时使用所述补充能量装置。

14.权利要求11所述的方法，其中将所述补充能量装置置于循环回路中。

15.权利要求7所述的方法，其中所述结晶方法进一步包括将所述微晶种、批量溶液、试剂溶液或抗溶剂加到循环回路或者高混合强度区域中。

16.权利要求7所述的方法，其中所述结晶方法进一步包括加入一种或多种补充添加物。

17.权利要求7所述的方法，其中当将所述微晶种的浆料和所述产物的溶液合并时，将它们迅速微混合。

18.权利要求1所述的方法，其中所述结晶方法包括下述步骤：

(1)使用介质研磨产生所述微晶种的浆料；

(2)将所述微晶种的一部分溶解；以及

(3)将所述有机活性化合物在所述微晶种上结晶。

19.权利要求1所述的方法，其中所得到的结晶粒子具有与所述微晶种的形式一致的晶型。

20.药物组合物，其包含权利要求1～19中任一项的方法中生产的结晶粒子，以及药学上可接受的载体。