[发明专利]4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法及吉非替尼的制备工艺

权利要求书

1.4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈如式(7)所示：

以式(6)所示化合物作为起始原料：

其特征在于，包括如下步骤：

(e1)式(6)所示化合物与还原剂在水中反应，反应温度为20～40℃；

(e2)升温至50～70℃，加入盐酸调节pH为1～3，反应1～10小时；

(e3)降温至20～25℃，调节pH为10～12；

(e4)将步骤(e3)中得到的反应液用有机溶剂萃取，将萃取后得到的有机相浓缩后得式(7)所示化合物。

2.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述还原剂为保险粉。

3.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，其特征在于，盐酸中氯化氢的质量分数为30％。

4.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，其特征在于，步骤(e3)中利用氢氧化钠溶液调节pH，氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量分数为50％。

5.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，其特征在于，步骤(e4)中萃取后得到的有机相，水洗后再浓缩。

6.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，其特征在于，式(6)所示化合物与还原剂的物质的量之比为1∶3～1∶5。

7.利用权利要求1-6任一所述制备方法的吉非替尼的制备工艺，吉非替尼为N(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，如式(1)所示：

其特征在于，包括如下步骤：

(a)吗啉与1-溴-3-氯丙烷在2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯、DMF或二氯甲烷中烷基化反应得到如式(2)所示化合物：

1-溴-3-氯丙烷与吗啉的摩尔比为1∶1.5～1∶3.0，反应温度40～110℃；

(b)式(3)所示化合物与羟胺反应脱水生成式(4)所示化合物：

(c)式(2)所示化合物与式(4)所示化合物在碱性条件下醚化得式(5)所示化合物：

(d)式(5)所示化合物硝化得式(6)所示化合物：

(e)利用式(6)所示化合物作为起始原料制备式(7)所示化合物：

(f)式(7)所示化合物与DMF-DMA反应得式(8)所示化合物：

(g)式(8)所示化合物与3-氯-4-氟苯胺反应得式(1)所示化合物：

8.根据权利要求7所述的吉非替尼的制备工艺，其特征在于，

步骤(b)中：式(3)所示化合物在甲酸钠和甲酸的混合物中与硫酸羟胺在80～120℃反应脱水，式(3)所示化合物与硫酸羟胺的物质的量之比为1∶(0.5～1.5)；或者式(3)所示化合物在乙腈中与盐酸羟胺在50～90℃反应脱水，式(3)所示化合物与盐酸羟胺的物质的量之比为1∶(1～1.5)；

步骤(c)中：醚化反应的溶剂为DMF、四氢呋喃或乙腈，并且醚化反应的溶剂中加有三乙胺、碳酸钠或碳酸钾，式(5)所示化合物与三乙胺、碳酸钠或碳酸钾的物质的量之比为1∶(1～10)，反应温度为40～100℃；

步骤(d)中：硝化反应的硝化试剂为硝酸或硫酸与硝酸的混酸，硝酸中HNO₃的质量分数为40～70％，硫酸中H₂SO₄的质量分数为40～70％，硝化反应的溶剂为AcOH、AcO或H₂O，反应温度0～50℃；

步骤(f)中：反应溶剂为甲苯、苯或DMF，催化剂为AcOH，反应温度为100～150℃；

步骤(g)中：式(8)所示化合物在AcOH中与3-氯-4-氟苯胺反应，式(8)所示化合物与3-氯-4-氟苯胺的物质的量之比为1∶(1～2)，反应温度100～130℃。