[发明专利]识别活化形式整合素α4β7的人源化单克隆抗体

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域。具体地说，本发明涉及一种新的识别活化形式整合素α₄β₇的人源化单克隆抗体。

背景技术

白细胞的迁移运动是炎症反应病理过程中的重要步骤和关键环节，是当前生命科学领域研究的热点和前沿性课题。整合素作为一类重要的细胞表面粘附分子，是直接介导白细胞迁移运动的重要蛋白。整合素由α和β两个亚基通过非共价键组成的异源二聚体，在脊椎动物中已发现18种α亚基和8种β亚基，组成24种整合素，它们与生物体的免疫反应、细胞的运动和迁移、免疫细胞的组织定位、凝血等密切相关。整合素α₄β₇主要表达在淋巴细胞表面，是重要的归巢受体。淋巴细胞由循环系统进入炎症组织部位处发挥免疫作用需要一系列精细调控的步骤，包括：淋巴细胞在血管内皮细胞的滚动、黏附和穿过血管壁到达炎症组织。在这个过程中，有许多蛋白分子和免疫因子参与了调节，其中整合素α₄β₇是一种重要的黏附分子在其中发挥了重要的作用。整合素与很多人类疾病关系密切，如：炎症，心血管疾病，血栓症，癌症等等，世界著名的医药公司都把整合素作为新药研发的药靶。

目前的研究表明，炎症性肠病的发生与整合素α₄β₇有着密切关系。整合素α₄β₇可以通过与其配体MAdCAM-1的相互作用使淋巴细胞穿过肠脉管壁到达炎症部位。所以，以整合素α₄β₇和其配体作为制药靶点来治疗炎症性肠病成为了热点，而现在出现的药物都是一些抑制性抗体或者是小的拮抗剂分子来抑制它们的相互作用。但是这些药物都会非特异性地抑制正常免疫系统的功能，导致一些严重的危急患者生命的并发症。

以单克隆抗体为基础的抗体药物对特定的分子靶点具有高度特异性，作为靶向药物在相关疾病治疗中有巨大的潜力。当前，抗体药物的研究与开发已成为生物技术药物领域的热点。目前研究发现在炎症性肠病病理组织处整合素α₄β₇异常活化，并且抑制α₄整合素与其配体的相互作用可以对于炎症性肠病起到缓解作用，如已经上市的α₄整合素抗体Tysabri-natalizumab。但是此抗体识别没有特异性，既可以识别活化形式的α₄整合素也可以识别非活化形式的α₄整合素，所以在临床应用过程中会导致部分患者发生进行性多灶性白质脑病。截止到目前，本领域还没有一个识别特异性非常好的整合素α₄β₇的抗体药物用于临床。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的识别活化形式整合素α₄β₇的人源化单克隆抗体。

在本发明的第一方面，提供一种单克隆抗体，其特异性地识别活化型整合素α₄β₇。

在另一优选例中，所述的单克隆抗体识别活化型整合素α₄β₇的两段特征序列：人源α₄亚基第184-190位氨基酸，人源β7亚基第331-348位氨基酸；以及这两段序列在其它物种来源α₄β₇中的对应序列。

在另一优选例中，所述的单克隆抗体不识别非活化型整合素α₄β₇以及其它整合素。

在另一优选例中，所述的单克隆抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：4中第1-116位所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：3中第1-106位所示。

在另一优选例中，所述的单克隆抗体的重链恒定区和轻链恒定区分别是人免疫球蛋白G1(IgG1)的重链恒定区和轻链恒定区。

在另一优选例中，所述的单克隆抗体的重链恒定区的氨基酸序列如SEQ ID NO：4中第119-448位所示，所述的轻链恒定区的氨基酸序列如SEQ ID NO：3中第109-213位所示。

在本发明的另一方面，提供一种单克隆抗体的重链可变区，其氨基酸序列如SEQID NO：4中第1-116位所示。