[发明专利]抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备方法，尤其涉及一种抗抑郁药西酞普兰关键的中间体4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备方法。

背景技术

西酞普兰是90年代以来畅销全球的抗抑郁药物之一(非专利文献1：Gravem，A.；Amthor，K.F.；Astrup，C.；Elgen，K.；Gjessing，L.R.；Gunby，B.；Pettersen，R.D.；Kyrdalen，L.；Vaadal，J.；Ofsti，E.Acta Psychiatr.Scand.1987，75，478-486)，在同类药物(例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明等)中药效最高、毒副作用最小。4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈是合成西酞普兰(Citalopram)的重要中间体。因此高效合成4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈受到了人们的广泛关注。文献报道以5-氰基苯酞为原料，与对氟苯基溴化镁，1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂在醚溶液中反应，随后加入饱和氯化铵溶液使生成物水解，得到西酞普兰中间体(专利文献2：Boegeso，K.P.Novel Intermediate and Method for its Preparation.U.S.Patent 4650884，1987，非专利文献3：Zhang，P.；Cyriac，G.；Kopajtic，T.；Zhao，Y.F.；Javitch，J.A.；Katz，J.L.；Newman，A.H.J.Med.Chem.2010，53，6112-6121)。此路线由于其原料已经工业化，路线短，且操作条件相对温和，生产成本较低，较适合工业化生产。但存在的问题是：格氏反应会伴随发生其它副反应，过程中产生的杂质较多，导致收率大大降低。因此，对此路线进一步研究和工艺改进，有望开发出更有效的合成工艺。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种可以大幅减少副反应，操作简单，成本低廉，反应条件温和，能高效地提高产品收率的制备方法。

本发明的特征在于：通过使用价格低廉的醚类和季铵盐类化合物来降低反应成本、减少副产物、提高反应收率。

本发明所采用的技术方案如下：抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法，是由5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁格氏试剂和1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂一锅化反应，该反应中加入醚类和季铵盐类化合物作为添加剂。

所述的醚类化合物的通式为R¹-O-(CH₂CH₂O)_n-R²，式中R¹，R²表示烷基，n≥0。醚类化合物优选1，4-二氧六环(1，4-dioxane)、二甲氧基甲烷(DMM)、乙二醇二甲醚(DME)、乙二醇二乙基醚(DEE)、二乙二醇二甲基醚(DGDE)、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇二甲醚(DiMPEG)、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6，更优选自乙二醇二甲醚(DME)、二乙二醇二甲醚(DGDE)。

所述的季铵盐类化合物的通式为R³R⁴R⁵R⁶N⁺X^-，其中R³表示C1～C18烷基或者乙烯系高分子聚合物，R⁴，R⁵，R⁶表示烷基，X表示卤素基团。季铵盐类优选四甲基氟化铵(TMAF)、四甲基氯化铵(TMAC)、四乙基氯化铵(TEAC)、四乙基溴化铵(TEAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基高氯酸铵(TBAP)、十二烷基三甲基氯化铵(DTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(TTAC)、十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、乙烯系高分子聚合物三甲基氯化铵(即乙烯系氯型阴离子树脂)。更优选四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)。

所述的5-氰基苯酞、对氟苯基溴化镁格氏试剂、1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂、醚类、季铵盐类的摩尔比为1∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶0.1～1.0。

本发明的反应式如下：