[发明专利]一种非索非那定关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种非索非那定关键中间体-2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯的合成方法。

背景技术

2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯，其结构式如下：

其中R为烷基。

2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯是一种重要的医药中间体，通过水解和还原两步反应即可得到抗组胺药物非索非那定，具体可参见美国专利US4254129中公开的以2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯为原料经水解、在NaBH₄和乙醇(EtOH)存在下还原制得非索非那定的方法。

非索非那定(fexofenadine)，化学名为α，α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸，商品名为Allegra，由德国Hoechest Marion Roussel公司研发成功，于1996年首次在美国上市，是第二代H1受体拮抗剂，是特非那丁的羧基化代谢物，它选择性地阻断H1受体，具有良好的抗组胺作用，临床上适用于减轻季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹引起的症状。

2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸甲酯的合成最早见于德国专利DE3007498和美国专利US4254129，以α，α-二甲基苯乙酸(式I所示)为起始原料，在浓硫酸(H₂SO₄)催化体系下与甲醇(MeOH)酯化生成α，α-二甲基苯乙酸甲酯(式II所示)，然后在二氯甲烷(DCM)、无水三氯化铝条件下与4-氯丁酰氯发生傅克反应得到4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(式III所示)，最后与α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(AZA)缩合得到2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸甲酯，合成路线如下：

该方法的弊端在于通过傅克反应得到4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的同时，会产生一定比例的间位异构体-3-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，对位和间位的摩尔比例约为1∶1，间位异构体的理化性质与对位目标物极其相似，很难将其去除；与AZA的缩合反应需要在甲苯里回流72小时，反应时间极长，且收率很低(或无收率数据)。另外，由于我国尚无AZA规模化生产厂家，非索非那定及其中间体的合成长期依赖进口，成本较高。

中国专利申请CN201110262895.2中公开的非索非那定中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯的制备方法与德国专利DE3007498和美国专利US4254129中的方法基本相同，其主要是增加了通过水解、精制和纯化步骤降低4-(4-氯-1-丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯中间位异构体含量。

中国专利申请CN201110027330.6中公开了一种4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯合成新方法，以此方法得到的产物中几乎没有间位异构体，为后续中间体乃至非索非那定的合成奠定了良好的基础。

发明内容

本发明提供了一种工艺简单、操作方便且收率较高的非索非那定关键中间体-2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯的合成方法。

一种非索非那定关键中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯的合成方法，包括步骤：

(1)式IV所示4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯与4-氰基哌啶经缩合反应，得到式V所示2-[4-[4-(4-氰基-1-哌啶基)]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙酸酯；

(2)式V所示2-[4-[4-(4-氰基-1-哌啶基)]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙酸酯与二苯甲酮经偶联反应得到式VI所示2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯；

式IV、式V和式VI中的R具有相同的含义，R为烷基，进一步优选1至6个碳原子的直链烷基或1至6个碳原子的支链烷基，如甲基。