[发明专利]卡巴他赛的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及卡巴他赛的合成方法。

背景技术

卡巴他赛(英文名Cabazitaxel，商品名Jevtana)是一种紫杉烷类化合物，分子式C₄₅H₅₇NO₁₄，分子量835.93，与抗癌药物紫杉醇和多稀紫杉醇结构相似。

2010年6月17日，美国食品药品管理局(FDA)批准了卡巴他赛作为二线治疗法用于治疗前列腺癌。该药物与泼尼松(prednisone)联用，以治疗既往用含多稀紫杉醇治疗方案的转移性激素难治前列腺癌(mHRPC)患者。Cabazitaxel的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂，和间期细胞功能(interphasecellularfunctions)的发挥。

CN102336726A公开了一种卡巴他赛的制备方法，该方法首先对式II所示化合物即10-去乙酰基巴卡亭III的C₇和C₁₀位羟基双甲基化，然后与式IV所示化合物进行缩合反应，最后通过水解得到卡巴他赛。但是，式II所示化合物除

C₇和C₁₀位羟基能够甲基化外，C₁₃位羟基也暴露很容易甲基化，从而造成副产物多以及目的产物收率降低，而且后续的纯化步骤复杂，造成了工艺成本的增加。

因此，提供一种通过比较简单的工艺得到较高收率和较高纯度的卡巴他赛合成方法，具有重要的现实意义。

发明内容

鉴于此，本发明的目的是提供一种卡巴他赛的合成方法，采用C₁₃位羟基已连有保护基的化合物A作为原料，通过双甲基化C₇和C₁₀位羟基以及水解获得卡巴他赛，该方法避免了10-去乙酰基巴卡亭III的C₁₃位羟基的甲基化产生副产物以及复杂的纯化步骤，其工艺简单、反应条件温和且能提高卡巴他赛的收率和纯度。

本发明提供了一种卡巴他赛的合成方法，包括如下步骤：

a.化合物A的C₇和C₁₀位双甲基化得到化合物B；

b.化合物B在酸性条件下水解得到卡巴他赛。

优选的，步骤a中所述化合物A的C₇和C₁₀位双甲基化得到化合物B包括：将化合物A加入溶剂四氢呋喃中，搅拌至完全溶解；于低温反应器中恒温至-50～0℃，加入催化剂钠氢，搅拌20～60分钟，再缓慢滴加甲基化试剂碘甲烷，滴加完毕后搅拌反应30～90分钟；加入饱和氯化铵溶液终止反应；分液收集有机层；饱和氯化钠洗涤至呈中性；减压浓缩干燥得化合物B。

优选的，所述化合物A、钠氢、碘甲烷的质量比为1∶(0.02～0.1)∶(0.3～0.4)。

优选的，步骤b中所述化合物B在酸性条件下水解得到卡巴他赛包括：将化合物B加入溶剂甲醇中，搅拌至完全溶解；于低温反应器中恒温至0～5℃，缓慢滴加10％盐酸溶液，滴加完毕后搅拌反应1～3小时；用饱和碳酸氢钠溶液调节PH值至5～6；浓缩；加入二氯甲烷，搅拌20～60分钟；分液收集有机层；真空浓缩，减压干燥得卡巴他赛。

优选的，所述化合物B、10％盐酸、甲醇的质量比为1∶(10～30)∶(20～50)。

与现有技术相比，本发明通过采用C₁₃位羟基已连有保护基的化合物A作为原料，然后双甲基化C₇和C₁₀位羟基以及水解化合物B获得卡巴他赛的方法，首先，化合物A作为原料可以避免10-去乙酰基巴卡亭III的C₁₃位羟基的甲基化产生副产物以及之后复杂的纯化步骤，缩短了反应周期、减少了操作步骤；其次，对于水解化合物B获得卡巴他赛的水解反应条件较现有技术温和；最后，该方法提高了目的产物的收率和纯度。因此，本发明卡巴他赛的合成方法工艺简单，易于操作和大量合成。

具体实施方式

下面将结合实施例来详细说明本发明，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围。本发明不限于下述实施方式或实施例，凡不违背本发明精神所做出的修改及变形，均应包括在本发明范围之内。