[发明专利]一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种治疗苯丙酮尿症的药物的合成方法，特别是一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法。

(二)背景技术：

二盐酸沙丙蝶呤，化学名为(6R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟丙基]-5，6，7，8-四氢-4(1H)-蝶呤二盐酸盐，其分子式C₉H₁₅N₅O₃.2HCl，CAS登记号69056-38-28。二盐酸沙丙蝶呤为四氢生物蝶呤(BH₄)二盐酸盐的合成产品。BH₄是苯丙氨酸羟化酶(PAH)的辅因子，苯丙氨酸(Phe)在PAH的作用下发生羟基化反应而得到酪氨酸，PKU患者体内PAH活性弱甚至无活性，BH₄则能激活PAH，促进其体内Phe的正常氧化代谢，并降低某些患者体内的Phe水平。美国FDA于2007年12月16日批准BioMarin制药公司的二盐酸沙丙蝶呤片上市，用于治疗苯丙酮尿症。由于二盐酸沙丙蝶呤的有效活性，因此选择一条适合工业化生产且产品纯度高的路线就显得非常必要。

目前文献报道的合成四氢生物蝶呤的方法主要有：

1、以4-羟基-2，5，6-三氨基嘧啶和5-脱氧-L-阿拉伯糖为原料制备请见文献E.L.Patterson et al.，J.Am.Chem.Soc.78，5868(1956)

2、以TAP和5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙为原料制备。请见文献Matsuura et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，48，3767(1975)；

3、以羟基保护的TAP和4-乙酰-2，3-环氧戊醛为原料反应，经过碘的氧化和脱羟基保护基团制备。请见文献Matsuura et al.，Chemistry of Organic Synthesis，Ml/g.46.No.6，P570(1988)。

这些传统的制备四氢生物蝶呤的方法主要有如下缺点：原料价格昂贵，使用不容易得到的阿拉伯糖作为不对称合成的碳原子基团；多步反应产率低，且产品纯度不高，5-脱氧-L-阿拉伯糖在反应溶液中容易降解，且上述合成路线产品的立体选择性不高。综上所述，传统的合成方法不适合大规模的工业化生产。因此，亟待寻找一条适合工业化生产，且产品纯度高，收率高，立体选择性高的合成路线。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，该发明缩短了二盐酸沙丙蝶呤的合成路线，利用不对称合成的方式引入手性中心使用钐催化剂的四氢呋喃溶液为催化剂，选择性催化得到高对映体异构值的目标化合物，提高了收率，原料廉价易得，大大降低了成本，为二盐酸沙丙蝶呤的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。

本发明的技术方案：一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)在5％～10％的钐催化剂的四氢呋喃溶液存在下，加入R-联萘酚，三苯基氧磷，4A分子筛，搅拌均匀后，控制体系温度为0～25℃，加入氧化剂，加完后向体系中加入主原料化合物1其中X＝NH或O，R＝C1～C6烷烃或苄基，保温反应20～36小时，向体系中加入柠檬酸终止反应，离心，浓缩，精馏，得到化合物2，结构式为当X为NH时，化合物1为巴豆酸烷基或苄基酰胺，化合物2为(2S，3R)-2，3环氧-丁酸烷基酰胺；当X为氧时，化合物1为巴豆酸烷基酯或巴豆酸苄酯，化合物2为(2S，3R)-2，3环氧-丁酸烷基酯或(2S，3R)-2，3环氧-丁酸苄酯；

其中，与钐催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.5，与R-联萘酚的摩尔比为1∶0.05～0.5，与三苯基氧磷的摩尔比为1∶0.05～0.5，与4A分子筛的质量比为1∶5～15，与氧化剂的摩尔比为1∶0.5～3；与柠檬酸的摩尔比为1∶0.05～0.5；

(2)在丙酮存在下，加入路易斯酸，控温10～30℃，加入化合物2，保温反应5～10小时，向体系中加入5～10％的无机碱水溶液，体系经过分液，萃取，浓缩，得到化合物3，结构式为当X为NH时，化合物3为(4S，5S)-2，3-丙缩酮-烷基丁酰胺或(4S，5S)-2，3-丙缩酮-苄基丁酰胺；当X为氧时，化合物3为(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸烷基酯或(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸苄酯；