[发明专利]治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法。

(二)技术背景

阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病，临床表现为记忆和认知功能障碍不断加重，日常生活能力进行性减退，并伴有神经精神症状和行为障碍。AD是最为常见的痴呆类型，65岁以上老年人群患病率为13％，且其发病率随年龄增长显著升高，95岁以上老人患病率高达50％。AD确切的病理生理机制尚未完全阐明，但已有众多研究表明，β-淀粉样蛋白的过度生成与异常积聚是导致AD患者神经元死亡的主要原因，在AD的发生发展中起着极为重要的作用，因而针对Aβ代谢与聚集相关靶点的药物研发也是目前AD防治药物研究的重点，其中Aβ合成的关键酶γ-分泌酶抑制剂的研究最受重视，进展迅速。

司马西特是美国礼来公司开发的γ-分泌酶抑制剂，目前处于大规模III期临床阶段。司马西特化学名为(S)-2-羟基-3-甲基-N-((S)-1-((S)-3-甲基-2-羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚英-1-基氨基)-1-羰基丙烷-2-基)丁酰胺。其化学结构式如下：

WO02040508，US2007299053A1等公开了司马西特的合成方法，该方法以(S)-1-氨基-3-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]吖庚英-2(3H)-酮为原料与BOC保护的L-丙氨酸缩合脱保护后得到(S)-2-氨基-N-((S)-3-甲基-2-羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚英-1-基)丙酰胺，再和L-α-羟基异戊酸缩合得到司马西特。具体路线如下：

该路线用到的起始原料(S)-1-氨基-3-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]吖庚英-2(3H)-酮CAS登记号为253324-92-4，需要手性拆分，价格昂贵。上述路线以昂贵的原料作为起始后经三步反应制得产品，会消耗大量的原料，增加了成本。最后一步通过DCC缩合制得，反应过程中生成的DCU等杂质难以除去，增加了纯化的难度。

(三)发明内容

本发明设计路线先合成侧链片段经OSu活化后再与(S)-1-氨基-3-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]吖庚英-2(3H)-酮反应制得司马西特。

具体步骤是以L-丙氨酸甲酯(1)为原料与L-α-羟基异戊酸(2)缩合得到中间体(S)-甲基2-((S)-2-羟基-3-甲基丁酰氨基)丙酸酯(3)，再经水解得到(S)-2-((S)-2-羟基-3-甲基丁酰氨基)丙酸(4)与N-羟基丁二酰亚胺(6)缩合得到(S)-2-((S)-2-羟基-3-甲基丁酰氨基)丙酸-OSu(5)，最后与(S)-1-氨基-3-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]吖庚英-2(3H)-酮(7)反应制得司马西特。

有益效果：

(1)减少了(S)-1-氨基-3-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]吖庚英-2(3H)-酮的用量，从而降低了成本。

(2)采用对-COOH进行OSu活化代替DCC缩合，提高了产率，降低了纯化的难度。

(3)通过对侧链片段的质量控制能更好的控制产品的纯度。

具体路线如下：

(四)具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

实施例一

第一步：中间体(S)-甲基(S)-甲基2-((S)-2-羟基-3-甲基丁酰氨基)丙酸酯(3)的制备

在500mL三口瓶中加入L-丙氨酸甲酯(1)10.0g，L-α-羟基异戊酸(2)11.5g，N，N’-二环己基碳二亚胺24.0g，全部混合后加入二氯甲烷200mL，室温下搅拌反应。TLC检测反应结束后停止反应，旋干有机溶剂后加入100mL乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物，用0.1mol/LHCl，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤2-3次，得到(S)-甲基(S)-甲基2-((S)-2-羟基-3-甲基丁酰氨基)丙酸酯(3)17.3g，产率88％。

第二步：中间体(S)-2-((S)-2-羟基-3-甲基丁酰氨基)丙酸(4)的制备