[发明专利]吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损至死亡。

肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7％，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3％。

由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K/AKT通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。

生长因子对PI3K/AKT信号途径的促有丝分裂的激活最终产生关键的细胞周期和生长控制调节因子mTOR，mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。

已知的mTOR抑制剂雷帕霉素能有效的抑制多种组织类型如平滑肌细胞、T细胞以及各种肿瘤类型细胞的增殖或生长，但是由于雷帕霉素等mTOR大环内酯类抑制剂，分子量大，溶解度及稳定性较差，所以需要研发溶解度和稳定性较好的mTOR小分子抑制剂，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症的治疗。

发明内容

本发明提供一种吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂。

本发明的技术方案如下：

通式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R¹为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；