[发明专利]一种精制阿立哌唑的新方法

说明书

技术领域

本发明提供一种精制阿立哌唑的方法。该方法通过使用成盐解盐和重结晶联用技术，能够更为简洁、高效地得到纯度高的阿立哌唑产品。 

背景技术

阿立哌唑，化学名为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹啉酮，其化学结构式为： 

阿立哌唑属于喹诺酮衍生物，是一种用于治疗恐慌、强迫症、睡眠障碍、性功能障碍、抑郁、焦虑或躁狂等精神分裂症的精神神经药物（US5006528、 US4734416）目前已在多个国家批准上市。

关于阿立哌唑的合成，多篇专利（EP367141、US5006528、CN1028104C、CN1042537A）中描述了如下的合成方法。

该反应路线较短，原料来源方便，各步收率较高，不失为一条较好的合成路线。 

但该路线不足之处在于反应活性点较多，易于产生较多副产物，如： 

     我们通过实验发现，该二聚体杂质ⅡA的生成量很高，无论是调整加料顺序还是物料比例，都无法有效降低二聚体杂质ⅡA的生成量，杂质ⅡA的残留在终产品阿立哌唑中，通过使用溶剂重结晶效果也不理想。

所以，如何有效降低或消除杂质ⅡA，对于终产品的精制而言十分重要。如果在第一步中进行精制，专利US20100130744 中，提供了精制方法，使用甲苯-硅胶体系进行精制，我们进行验证显示，该方法能够将杂质ⅡA的含量有效减少，但精制收率较低，大大降低了产品的有效利用率。同时，由于中间体Ⅱ在甲苯中的溶解度不高，导致精制所用溶剂液固比超过40：1，溶剂使用量大，后处理难度大，不适于产业化操作。 

    因此，需要根据反应的具体情况并结合产品的性质特点，寻找高效的精制方法提升阿立哌唑的纯度。 

发明内容

本发明的目的在于根据化合物的结构特点，利用阿立哌唑能够成盐而杂质无法成盐的特点，在合适的溶剂体系中，将产品通过成盐解盐操作，制备高纯度的阿立哌唑产品。该方法具有操作简单、收率高、产品纯度好的特点。 

本发明的方法是将粗品阿立哌唑溶解到有机溶剂甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或其中几种的混合溶剂中，待完全溶解后，缓慢加入盐酸或草酸成盐，产品析出，抽滤，将得到的阿立哌唑盐加入到有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水的一种或其中几种的混合溶剂中，待完全溶解后，搅拌下，缓慢滴入0.5%～10%的强碱水溶液，调节体系pH为8.5～9。析出大量阿立哌唑产品，抽滤，滤饼水洗。40℃干燥，得到白色的阿立哌唑精制品。 

本方案所述方法中，解盐所使用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中一种或其混合物。 

本发明的有益效果是，可以在更温和的条件下，得到产率和纯度都更高的产品。 

具体实施实例

下述实施例用于进一步阐明权利要求的实施方式，不限制本发明。

实施例1 

在250 mL三口瓶中加入粗品阿立哌唑20克，丙酮120 mL，搅拌，加热至回流。加入20 mL浓盐酸，搅拌半小时，抽滤。将滤饼溶于300 mL N,N-二甲基甲酰胺中，控温搅拌，并逐渐滴加5 %的NaOH水溶液，控制pH=8.5～9，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性，40 ℃干燥，得到白色阿立哌唑晶体16 g，产率80 %。

实施例2 

在250 mL三口瓶中加入粗品阿立哌唑20克，四氢呋喃120 mL，搅拌，加热至回流。加入20 mL浓盐酸，搅拌半小时，抽滤。将滤饼溶于300 mL N,N-二甲基甲酰胺中，恒温搅拌，并逐渐滴加1 %的KOH水溶液，控制pH=8.5～9，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性，40 ℃干燥，得到白色阿立哌唑晶体17.5g，产率87.5%。

实施例3   

在500 mL三口瓶中加入粗品阿立哌唑40.0 g，乙醇350 mL，搅拌，加热至回流。缓慢加入16.0 g草酸，搅拌半小时，冷却，抽滤。将滤饼溶于500 mL N,N-二甲基甲酰胺中，恒温搅拌，并逐渐滴加5 %的NaOH水溶液，滴至pH=8.5～9，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性，40 ℃干燥，得到白色阿立哌唑晶体32.8 g，产率82 %。

实施例4