[发明专利]一类含1,4-苯并二噁烷结构的吡唑啉类衍生物及其制法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类含1，4-苯并二噁烷结构的吡唑啉类衍生物及其制备方法与用途。 

背景技术

含有1，4-苯并二噁烷结构的羧酸类衍生物具有活性好，低毒，分子量不高，脂溶性好等一系列作为潜在药物前体的优点，据文献报道，含1，4-苯并二噁烷结构的羧酸类衍生物具有多种药理作用，如抗病毒、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等。近期研究发现，1，4-苯并二噁烷-6-羧酸可能抑制多种炎症介质和细胞因子的产生，具有抗炎和抗过敏的效应，因此1，4-苯并二噁烷-6-羧酸有一定的免疫抑制作用，而1，4-苯并二噁烷结构也常见于多种药物。 

对于吡唑啉结构药理特性的研究长期的见于大量文献报道，如其具有解热镇痛，抗风湿等作用。同时，这类结构也被作为有效的抗糖尿病靶向基团而进行探索。最近的报道则是表明此类杂环氮衍生物具有二价阳离子载体的潜能，可作用于硫氰酸盐选择性细胞膜传感器。而更多的文献则指向了这一结构在抗肿瘤方面的生物化学活性。 

基于以上研究我们合成了一类含1，4-苯并二噁烷结构的吡唑啉类衍生物，由于其具有独特的骨架结构与官能团，此类化合物可能成为潜在的抗菌与抗肿瘤药物。对具有新颖骨架结构的化合物进行开发与修饰，对于寻找潜在的低毒高效的药物前体意义重大，因此，深入研究此类化合物有着重要的意义。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的含1，4-苯并二噁烷结构的吡唑啉类衍生物及其制备方法与用途。 

本发明的技术方案如下： 

一类含1，4-苯并二噁烷结构的吡唑啉类衍生物，它具有如下通式： 

结构式中R₁为： 

R₂为： 

R₃为： 

两种制备上述的吡唑啉类衍生物的方法，方法一包括如下步骤： 

步骤一：制备原料查尔酮：将取代基苯乙酮(5.0mmol)，取代苯甲醛(5.1mmol)溶于20ml乙醇中，磁搅拌10min使混合均匀，缓慢滴入40％NaOH溶液10ml，磁搅拌，常温反应2h(TLC检测反应进行程度)，产物以固体析出。反应结束后抽滤，并以大量的蒸馏水洗涤固体物，最后用冷乙醇洗涤3次(每次约3ml)， 干燥，产物用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶。 

步骤二：在50ml烧瓶中加入2.0mmol 步骤一中所得产物，以20ml异丙醇(或20ml乙醇)加热至80℃溶解，滴加2.1mmol水合肼80，80℃搅拌反应5h(TLC检测)。反应结束后，减压蒸馏至乙醇全部被蒸出，产物以固体形态大量析出，抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次约3ml)，得到第二步产物 

步骤三：在步骤二结束后20min内，取1.0mmol步骤二中所得产物，10mmol 1.4-苯并二噁烷-6-羧酸(或1，4-苯并二噁烷-2-羧酸)，以20ml二氯甲烷常温下溶解，加入1.5mmol EDCl，0.05mmol HOBt，搅拌反应10h(TLC检测)。反应结束后，反应液用150ml水洗涤三次(每次50ml)，三次所得水相合并，用210ml乙酸乙酯萃取3次(每次70ml)，将有机相(二氯甲烷与乙酸乙酯)合并，减压蒸馏至没有液体流出，得到固体产物，用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶得到目标化合物。 

方法二，它包括下列步骤： 

步骤一：取5.0mmol 1.4-苯并二噁烷-6-羧酸(1，4-苯并二噁烷-2-羧酸)加入100ml无水乙醇，并加入10ml的浓硫酸，80℃回流过夜(TLC检测)。反应结束后， 减压蒸馏至原体积的五分之一，加入40ml水，用乙酸乙酯萃取3次，依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，最后用无水MgSO4干燥，减压蒸馏得到相应的酯。 

步骤二：制备原料酰肼：取2.0mmol步骤一中产生的酯溶解在30ml无水乙醇中，加入2.1mmol水合肼80，回流过夜(TLC检测)。反应结束后，减压蒸馏直至乙醇全部蒸出，在体系中加入水，抽滤得到对应的固体产物酰肼。