[发明专利]使用抗IL-1α抗体治疗癌症

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2007年5月22日、申请号为200780023111.2(PCT/IB2007/001320)、发明名称为“使用抗IL-1α抗体治疗癌症”。

本申请要求2006年5月22日提交的共同未决临时申请序列号60/802,166的权益，并通过引用将其引入。

背景技术

癌症通常通过侵入邻近组织结构，破坏关键器官的生理学来进行杀伤。已发现转移过程与原发性肿瘤病变(primary tumor lesions)的去分化并发。肿瘤去分化的必然结果是肿瘤异质性(tumor heterogeneity)。去分化、异质性和转移三联征(triad)导致了致命的混合(a deadly mix)。一旦癌症变为转移性的并且是异质性的，完全抗肿瘤治疗的可能性就极小了。长期存在的希望是识别出转移性肿瘤的一些共同要素(common element)，在甚至最异质性肿瘤的生长(赘疣，outgrowth)和去分化过程中保持的关键特征，这个特征对转移过程是固有的，以至于它几乎存在于不论来源或趋向性的所有肿瘤细胞中。随着这种关键要素的识别，治疗晚期播散性疾病的想法可具有现实基础。

附图简述

图1。该图显示了用抗IL-1α抗体治疗后，具有人肿瘤异种移植物的裸鼠的肿瘤反应。用小鼠抗人抗IL-1α单克隆抗体(_ma_hIL-1α)或仓鼠抗小鼠IL-1α单克隆抗体(_ha_mIL-1α)或二者(_ma_hIL-1α+_ha_mIL-1α)治疗小鼠。从异种移植当天(第1天肿瘤)或转移性疾病建立(建立的肿瘤)之后，开始给小鼠5mg/kg剂量的每种抗体，每周两次。当携带相当大的肿瘤负荷并处于明显不适时，小鼠被处死。图1A，前列腺肿瘤，第1天；图1B，乳腺肿瘤，第1天；图1C，建立的前列腺肿瘤；图1D，建立的乳腺肿瘤。

图2。三次皮下注射在明矾中的IL-1α-PPD偶联物后，第56天在C57BL/6小鼠中抗IL-1α自身抗体的形成(◆)。对照小鼠仅用在明矾中的PPD免疫(■)。

图3。抗体依赖性补体介导的EL-4细胞杀伤。EL-4细胞与连续稀释的小鼠抗小鼠IL-1α多克隆抗血清一起温育。死亡细胞与活细胞的比例与血清浓度成比例。人抗小鼠IL-1α单克隆抗体被用作阳性对照。与未用过鼠血清温育或仅与培养基温育作为两个阴性对照。

发明详述

用抗体靶向IL-1α可用作癌症治疗。特别地是，抗IL-1α抗体能够通过中断肿瘤来源的IL-1α在肿瘤转移中所发挥的生理作用来抑制肿瘤转移潜能。此外，因为IL-1α由肿瘤表达，所以靶向IL-1α的抗体可通过抗体介导的细胞毒性(通常称为ADCC，antibody directed cellular cytotoxicity)导致直接的肿瘤细胞毒性。

白细胞介素-1α(IL-1α)可成为癌症治疗的靶是非常意外的。要理解这一点需要简要地回顾所谓白细胞介素-1体系的历史。IL-1体系包括IL-1α、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)和白细胞介素-1受体1(IL-1R1)。发现IL-1α和IL-1β之后的近三十年以来，在区分这两种基因产物不同的生物功能方面进展很小。无法阐明这两个细胞因子独立的生物学功能，这一点被科学文献中通常只提到白细胞介素-1所表明，几十年来白细胞介素-1一直为统称IL-1α和/或IL-1β的术语。无法区分这两种细胞因子这一间题是既独特又罕见的，这是考虑到IL-1α和IL-1β之间相当明显的区别：它们不共有显著的蛋白序列同源性；它们处在不同的转录调节下，造成表达的时空分离；它们是通过单独的和各自的复杂翻译后加工机器而被独立调节；它们受到独特且独立的翻译后修饰；而且它们具有不同的组织分布，并针对不同的刺激上调。此外，IL-1α是通过脂尾(lipid tail)进行膜锚定的，而且具有凝集素样结合活性，而IL-1β是分泌蛋白。