[发明专利]载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学材料的制备技术领域，涉及载药微球材料的制备技术，具体涉及载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的制备方法。

背景技术

骨组织是由无机矿物和有机成分组成的复合物，无机矿物相约占干骨重量的60~70%，主要成分为羟基磷灰石的纳米晶体，其余的有机组分则主要是胶原纤维。随着医学、药学以及生物学等学科的不断发展，针对骨组织疾病的新药层出不穷，但全身性的给药往往造成骨组织“病灶”部位的有效药物含量不足，而药物在其它组织的分布则易于引发毒副作用；此外，还存在药物在体内持续稳定的释放的问题：无论是口服给药还是静脉注射，血药浓度的变化都会出现“峰谷”现象，药物浓度太低达不到治疗效果，太高则会导致较大的毒副作用。

将药物溶解或分散在聚合物材料中，所形成的基质型微小球体称为微球，是当前应用最广泛的聚合物包载药物的方式。药物经过微球包载后根据微球粒径和表面性质等因素可以采用口服、注射或植入给药等方式，更重要的是，通过调节聚合物的分子量、微球粒径、药物分布、形态以及制备过程等，能够控制药物的释放速度，在某些情况下，还能控制药物的释放位置。

目前应用于药物载体的材料主要分为无机材料、天然高分子材料及合成的高分子材料。按降解性能又可分为生物降解性材料及非生物降解性材料。其中可生物降解的合成高分子材料可以通过改变化学组成、材料结构及表面性质等因素，来设计药物释放的性能。

聚酯类是目前研究最多、应用最广泛的可生物降解的合成高分子材料，如聚乳酸（简称：PLA）、聚乙醇酸（简称：PGA）、聚ε－己内酯（简称：PCL）、聚β－羟基丁酸（简称：PHB）、聚β－羟基戊酸（简称：PHV）以及它们的共聚物。乳酸－乙醇酸的共聚物（简称：PLGA）是被美国食品药品管理局批准应用于临床的高分子材料，具有良好的生物相容性。PLGA作为药物释放的载体，其优势在于良好的生物降解性能，体外降解为水解过程，速率较快。壳聚糖（简称：CS）作为天然高分子材料，具有良好的生物相容性，有利于细胞的粘附、增殖和分化，具有一定的生物活性，可生物降解，降解产物无毒。羟基磷灰石（简称：HA）是生物骨骼和牙齿的主要无机成分，与硬组织有良好的生物相容性、亲和性和骨传导性；对很多分子具有一定的吸附性。

中国专利02137781.2公开了一种水溶性抗癌药物微球的制备方法；中国专利02121391.7公开了纳米微粒、微球及其生物荧光探针的制备和应用；中国专利02134526.0公开了一种环丙沙星聚乳酸微球的制备方法；中国专利01807440.5公开了含有司他夫定的持续释放微球的制备方法；李湘南等[李湘南，陈晓明，彭志明，李世普.纳米羟基磷灰石/壳聚糖载药微球的制备及性能,中南大学学报(自然科学版),2011.5.1232-1237]报道了制备的羟基磷灰石/壳聚糖载药微球；王津等[王津,李柱来,陈莉敏,许秀枝.壳聚糖-海藻酸钠布洛芬缓释微球的制备工艺及性能, 福建医科大学学报,200.1.56-59]对制备的壳聚糖-海藻酸钠载药微球进行研究；陆荣等[陆荣，张峰，丁翠翠，李苏亚.聚乳酸/羟基磷灰石微球的合成与性能,化工技术与开发,2010.9.4-7]制备了聚乳酸/羟基磷灰石微球。但上述现有技术制得的微球普遍存在药物释放快、球体结构不规整的问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的缺点，提供一种载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的制备方法。本发明首先在内核层采用抽真空改良的水包油包固体乳化-溶剂挥发法制备载药的羟基磷灰石/PLGA微球，然后再包覆上壳聚糖，制得载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球。本发明采用两种聚合物制成两层“核-壳”结构的微球，能有效地调节微球释放，大大减弱了突释效应；并且由于使用抽真空制备载药微球，有效提高了微球的包封率。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案。

载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的制备方法，包括以下步骤：

（1）将异烟肼溶于去离子水中，加入羟基磷灰石粉末，避光条件下搅拌得到乳液，冷冻干燥得到粉体；

（2）将PLGA溶于二氯甲烷中，得到PLGA溶液，将上述PLGA溶液和步骤（1）得到的粉体混合均匀得到含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液；

（3）将去离子水加热至90~100℃，将聚乙烯醇1788溶于其中，降温至30～55℃，得到聚乙烯醇水溶液；将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，得到壳聚糖溶液；将壳聚糖溶液与聚乙烯醇水溶液混合，得到壳聚糖/聚乙烯醇溶液；