[发明专利]用于治疗结节性痤疮的阿奇霉素

说明书

本申请是申请日为2007年09月24日的申请号为200780040607.0标题为“用于治疗结节性痤疮的阿奇霉素”的申请的分案申请

发明领域

本发明涉及抗生素疗法、尤其阿奇霉素治疗皮肤病的领域，并且尤其涉及阿奇霉素治疗寻常痤疮的用途。具体地，本发明涉及治疗例如因结节性痤疮所致的痤疮结节，并且最具体地涉及重度结节性寻常痤疮的治疗。

发明背景

往往简单称作痤疮的寻常痤疮是常见但并非唯一影响青少年的常见皮肤病。当不进行治疗时，大多数痤疮病例持续数年并且随后自发性缓解，此时个体通常在二十五岁左右。

痤疮的病因学具有多因素性。认为本病主要因皮脂产生增加、毛囊皮脂腺漏斗部过度角化、菌丛尤其痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium ances)增殖和后续炎症而起源。表皮成熟的正常过程称作角质化，涉及内衬皮肤毛孔与腺体的细胞生长和剥落。在痤疮中，该过程受到破坏，造成皮脂腺导管的毛囊漏斗部中上皮细胞过度产生(过度角化)，从而引起毛孔阻塞。

产生的损害可以分成炎性损害和非炎性损害。非炎性损害分成开口粉刺和闭合粉刺，通常分别称作黑头和白头。仅仅表现为非炎性损害的痤疮病例有时称作轻度痤疮。

炎性损害因常见痤疮丙酸杆菌过度生长以及该细菌与皮肤正常油脂(皮脂)相互作用从而引起激发炎性反应的副产物产生所致。除了这些原发性损害之外，患者也可能患有作为炎性损害并发症的疤痕。

痤疮的炎性损害可以分成两类。较不严重的痤疮病例与脓疱和丘疹及与非炎性损害相关。丘疹是无头的直径2-5mm发炎、红色、触痛肿块。脓疱是浅表的且含有高度脓性物质的丘疹，也即它们具有白色或黄色中心的头。根据存在的丘疹及脓疱数量，丘疹脓疱性痤疮病例可以分级为中度至重度痤疮。具有重度丘疹脓疱性痤疮病例的个体也可以具有个或两个痤疮结节或囊肿。

更严重的痤疮病例与作为主要损害的结节和囊肿相关。这些个体呈现3个或更多个结节并且通常也具有多种其它炎性损害如脓疱和丘疹，以及非炎性损害如粉刺。囊肿和结节是已经崩裂并在周围组织中产生炎症及脓液的皮肤脂腺阻塞。结节是存在于皮肤表面下方或皮肤表面内部的直径5mm或超过5mm的大而坚硬的肿块，所述肿块可以疼痛并且可以持续多个月。囊肿类似于结节，不过充满脓液。呈现为具有囊肿和/或结节的炎性痤疮的痤疮病例常称作重度痤疮。然而，由于不存在对术语“重度痤疮”而言的公认的定义并且常常将丘疹性或脓疱性痤疮称作重度痤疮，优选由更具体的术语“结节性”痤疮指称具有囊肿和/或结节的炎性痤疮的痤疮病例。

食品与药物管理局已经认识到结节性痤疮是应当与其它更轻微形式的痤疮分别加以考虑的明显不同实体。在美国卫生和福利部、食品与药物管理局、药物评估与研究中心(CDER)于2005年9月发布的《工业指南草案-寻常痤疮：开发治疗药物》(Draft Guidance for Industry-Acne Vulgaris：Developing Drugs for Treatment)中，出于局部用药物临床试验目的，使用寻常痤疮IGA量表(IGA Scale for Acne Vulgaris)来对非结节性痤疮的严重性分级。如《工业指南草案》中描述，寻常痤疮IGA量表如表1中所示。

表1

在《工业指南草案》中紧接所述IGA量表下，FDA进一步区分结节性囊性痤疮与其它形式的痤疮，并指出“推荐寻常痤疮患者不包括具有结节性囊性痤疮的患者”。此《工业指南草案》还指出因为存在有关治疗结节性痤疮的特殊信息需要，因而申请人应当从FDA寻求有关针对结节性/结节性囊性痤疮疗法的额外指南。

轻微痤疮通常用局部用清洁剂和过氧化苯甲酰治疗。中度炎性痤疮经常用清洁剂和角质裂解剂或粉刺裂解剂如类视黄醇(维甲酸、阿达帕林或他扎罗汀)、水杨酸或α羟酸治疗，其中所述的药物往往与局部或全身用抗生素组合。包括四环素、米诺环素、多西环素、红霉素和阿奇霉素在内的全身用抗生素已经成功地用来治疗脓疱性或丘疹性痤疮。在2006年5月，食品与药物管理局批准SOLODYN^TM(米诺环素盐酸盐，Medicis Pharmaceutical Corp.，Scottsdale，AZ)用于治疗非结节性中度至重度痤疮。如FDA批准，包装说明书上的处方信息特别指出：“Solodyn^TM指明仅治疗非结节性中度至重度寻常痤疮的炎性损害”。迄今为止，没有证实抗生素有效用于治疗结节性痤疮或由FDA批准用于治疗结节性痤疮。