[发明专利]载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法

说明书

技术领域

    本发明属于结肠癌定位治疗药物和高分子材料的技术领域,具体涉及载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法。

背景技术

    5-氟尿嘧啶是治疗结肠癌的明星药物，但是静脉给药到达结肠浓度低，且毒副作用大，病人难以耐受。口服结肠癌化疗药5-氟尿嘧啶临床应用中疗效高可以将药物定位于结、直肠释放，以提高病变部位药物的局部浓度，减少药剂用量，降低全身副作用，从而提高化疗的有效性和安全性，可门诊治疗，宜于老年肿瘤患者和家庭化疗，成为结肠癌辅助治疗的一个新趋势。目前氟尿嘧啶载药微球大多是通过包覆的方法制备（Sun Y, Gu L, Gao Y, Gao F. Chem Pharm Bull，2010，58:891）或是制备前体药物（严慧，邱飞，刁勇，高分子通报，2011，6：22）。但是上述方法载药微球不具有pH敏感性，容易在胃中释放，对胃产生副作用。

发明内容

本发明的要解决的技术问题是：提供一种载5-氟尿嘧啶的pH敏感性的载药微球制备方法。

本发明采用如下的技术方案实现：

    载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法。具体步骤如下：

第一步, 将交联聚乙烯醇微球（CPVA）浸泡在质量为125倍的蒸馏水中浸泡数小时，再加入单体对苯乙烯磺酸钠(SSS)，使对苯乙烯磺酸钠的浓度为0.25～0.85mol/L，通N₂以排除空气。

第二步, 将硫酸铈铵、浓硫酸分别加入至上述溶液中，使溶液中硫酸铈铵浓度为3.58～8.5×10^-3 mol/L，硫酸浓度为0.09～0.45 mol/L，N₂保护条件下升温到35～55℃反应3～8h小时，过滤，水洗，干燥后得到接枝微球CPVA-g-PSSS。

第三步，将浓度为0.2～1.8mg/mL的5-氟尿嘧啶溶于0.1mol/L的盐酸中，调节pH值至1～8，按照2g/l加入上述步骤制备的接枝微球CPVA-g-PSSS，保持25～30℃，恒温振荡4～6h，用0.45μm微孔滤膜过滤，得到载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球。

本发明的技术优势是：在酸性条件催化下,铈盐引发对苯乙烯磺酸钠接枝聚合至聚乙烯醇微球上,得到表面接枝聚合聚阴离子电解质的生物相容性聚乙烯醇微球。通过静电相互作用负载5-氟尿嘧啶，该载药微球具有pH敏感性，在胃基本不释放，在小肠中释放很少，在结肠中大量释放。本发明增加了5-氟尿嘧啶的治疗效果，提高了选择性，减少了剂量，降低了毒副作用。

具体实施方式

实施例1：

在四口瓶中，将0.2g的交联聚乙烯醇微球CPVA在25mL蒸馏水中浸泡4小时，再加入2.8g对苯乙烯磺酸钠单体，通N₂30min以排除空气。将0.1g的硫酸铈铵、0.25mL浓硫酸分别加入上述四口瓶中，升温至45℃，搅拌并在N₂保护条件下进行接枝聚合反应；6h后结束反应，过滤，水洗，干燥后得到接枝微球CPVA-g-PSSS，接枝度为16.1mg/g。

将5-氟尿嘧啶溶于0.1mol/L的盐酸中，配制成浓度为1.8mg/mL，调节其pH值为1，取25mL放置于锥形瓶中，加入0.05g接枝微球CPVA-g-PSSS中，25℃恒温振荡5h，0.45μm微孔滤膜过滤，得到载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球，稀释后紫外分光光度法测定计算载药量为23.4%。

将0.05g的载药微球依次放置在37℃、450mL的 0.1mol/L HCl中2h、 pH=6.8的PBS 溶液中2h、pH=7.4的PBS溶液中11h，作为模拟药物在胃液、小肠液及模拟结肠液中的运转，并以100r/min的速度搅拌。结果显示载药微球在酸中基本不释放,在小肠中累积释放率为19.2%，在结肠部位累积释放率达到86%。

实施例2：

在四口瓶中，将0.2g的交联聚乙烯醇微球CPVA在25mL蒸馏中浸泡4小时，再加入4.5g对苯乙烯磺酸钠单体，通N₂30min以排除空气。将0.13g的硫酸铈铵、0.625mL浓硫酸分别加入上述四口瓶中，升温至55℃，搅拌并在N₂保护条件下进行接枝聚合反应；8h后结束反应，过滤，水洗，干燥后得到接枝微球CPVA-g-PSSS，接枝度为11.3mg/g。

将5-氟尿嘧啶溶于0.1mol/L的盐酸中，配制成浓度为1.0mg/mL，调节其pH值为8，取25mL放置于锥形瓶中，加入0.05g接枝微球CPVA-g-PSSS中，30℃恒温振荡4h，0.45μm微孔滤膜过滤，得到载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球，稀释后紫外分光光度法测定载药量为3.1%。