[发明专利]一种复方联苯苄唑纳米乳喷剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种外用抗真菌药联苯苄唑的复方配方，以及将该复方制备成一种新剂型的方法，具体地说是一种透明稳定的水包油型复方联苯苄唑纳米乳喷剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 联苯苄唑（Bifonazole）为咪唑类抗真菌药，其抗菌机制为双重抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，除与其他咪唑类药物一样作用于P450-14a去甲基外，还作用于羟甲基麸氨酸辅酶A还原酶，具有广谱抗真菌作用，对90%的致病真菌有抑制作用。对皮肤真菌（例如毛癣菌属、小孢子菌属）、酵母菌（例如念球菌属、瓶形酵母菌、光滑球拟酵母菌）、霉菌（例如曲霉属）、丝状菌、秕糠状鳞斑霉菌，微小棒状杆菌等有效，适用于浅表皮肤真菌感染，如手足癣、体癣、股癣、花斑癣、皮肤念球菌病等。联苯苄唑现有乳膏剂、栓剂、溶液、凝胶剂等，联苯苄唑化学性质稳定，脂溶性好，在水中几乎不溶。把联苯苄唑制成局部外用剂型，对治疗部位具有针对性，能够提高局部药物的浓度。以往的技术都是将其溶于脂溶性半固体基质，制成乳膏剂；或是分散于凝胶基质中制成凝胶剂，所制备的凝胶剂吸水后不稳定，易析出药物。无论是乳膏剂还是凝胶剂，都存在一个透皮吸收效率不高的问题，导致治疗时间长，治疗效果受到影响。

丙酸氯倍他索（Clobetasol Propionate）是目前临床应用的高效外用皮质类固醇中药效较强的一种，具有抗炎、抗过敏、抗增生、免疫抑制作、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用约为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍。临床上用于治疗银屑病、湿疹、足部干裂、斑状秃发、神经性皮炎、掌跖脓疱病等皮肤疾病。本品不溶于水，临床上常制成乳膏剂使用，因此透皮吸收效率有限，无疑延长了治疗时间。由于丙酸氯倍他索不宜长期使用，长期用药可能引起皮质功能亢进症，因此大大限制了其在临床上的应用，一种能增加丙酸氯倍他索透皮吸收效率的剂型就显得极为重要。

肉桂醛（Cinnamaldehyde）是一种醛类有机化合物，为黄色黏稠状液体，大量存在于肉桂等植物体内，现代研究发现，肉桂醛对真菌有显著疗效，对22种条件致病性真菌进行肉桂醛抗真菌作用研究表明：肉桂醛是抗真菌的活性物质，主要是通过破坏真菌细胞壁，使药物渗入真菌细胞内，破坏细胞器而起到杀菌作用。对大肠杆菌、枯草杆菌及金黄色葡萄菌、白色葡萄球菌、志贺氏痢疾杆菌、伤寒和副伤寒甲杆菌、肺炎球菌、产气杆菌、变形杆菌、炭疽杆菌、肠炎沙门氏菌，霍乱弧菌等有抑制作用。且对革兰氏阳性菌杀菌效果显著，可用于治疗多种因细菌感染引起的疾病。最小抑制浓度（MIC）为0.02—0.07ul/ml，对深部致病真菌，MIC为0.1—0.3ul/ml。对人体无毒或低毒，而对微生物的繁殖能起到较强的抑制作用，对黄曲霉、黑曲霉、橘青霉、串珠镰刀菌、交链孢霉、白地霉、酵母，均有强烈的抑菌效果。目前鲜有将肉桂醛添加于外用抗真菌感染药物的报道，肉桂醛不溶于水，限制了将其制成外用药物的透皮吸收率。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、透皮吸收效率高、生物利用度高、杀菌抑菌效果好、止痒迅速、物理性质稳定的复方联苯苄唑纳米乳喷剂。

实现上述发明目的的技术方法是一种复方联苯苄唑纳米乳喷剂，由下列组分的原料制成：表面活性剂30%～40%、助表面活性剂3%～14%、油相5%～10%、联苯苄唑0.8%～2%、丙酸氯倍他索0.02%～0.1%、肉桂醛0.01%～0.2%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。

制备本发明药物的配方优选质量百分比范围是：表面活性剂30%～36%、助表面活性剂5%～12%、油相6%～9%、联苯苄唑0.8%～1.5%、丙酸氯倍他索0.02%～0.05%、肉桂醛0.03%～0.1%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。

制备本发明药物的配方最佳质量百分比是：表面活性剂32%、助表面活性剂9.5%、油相7.42%、联苯苄唑1%、丙酸氯倍他索0.03%、肉桂醛0.05%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。

所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物。

 所述的助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物，本发明无助表面活性剂也能形成澄清透明，稳定性好的纳米乳。

所述的油相为乙酸丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一种或几种的混合物。