[发明专利]治疗帕金森病的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂的组合

说明书

技术领域

本发明涉及包含阿片样激动剂(opioid agonist)和阿片样拮抗剂(opioid antagonist)的药物剂型，其用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状。本发明还涉及与阿片样拮抗剂组合的阿片样激动剂在用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型中的用途。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是神经退行性疾病，其特征尤其在于运动功能减退(hypokinesia)、僵直和震颤。作为PD症状的运动功能减退包括身体运动减慢(运动迟缓)，和极端情况下的身体运动丧失(运动不能)。所述症状是基底神经节对运动皮层之刺激降低的结果，这通常由脑(具体为黑质(substantia nigra))多巴胺能神经元中产生之多巴胺的作用所引起。PD既是慢性的也是进行性的。

目前，PD的治疗是基于通过使用多巴胺能剂(dopaminergic)(特别是多巴胺激动剂或多巴胺前体L-多巴(L-Dopa)(也称为“左旋多巴”))或多巴胺能剂的组合来抵消多巴胺能缺乏。特别地，用于PD之多巴胺能剂的常见组合是左旋多巴与苄丝肼(berserazide)或左旋多巴与卡比多巴(carbidopa)。但是，用多巴胺能剂(特别是L-多巴或多巴胺激动剂)长期治疗PD患者导致运动障碍(dyskinesia)。运动障碍是导致存在非随意运动(involuntary movement)的运动障碍，所述非随意运动与身体的四肢(extremities)和/或口面(orofacial)部和/或轴向(axial)部的抽搐(tic)或舞蹈病(chorea)类似。在经L-多巴治疗的PD患者中观察到的运动障碍称为L-多巴诱导的运动障碍(Levodopa-induced dyskinesia，LID)，并且这发生在多于一半的用L-多巴治疗5至10年后的PD患者中，并且所影响患者的百分比随时间而升高(参见综述例如Encarnacion and Hauser(2008)“Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease：etiology，impact on qualitylife，and treatments.”；Eur Neurol；60(2)：57-66)。

迄今为止，没有得到LID的有效治疗。使用吗啡的报道表明仅在非常低的剂量下降低运动障碍，而在较高剂量下提高运动不能(参见Berg等；“Reduction of dyskinesia and induction of akinesia induced by morphine in two parkinsonian patients with severe sciatica.”；J Neural Transm1999；106(7-8)：725-8)。使用纳曲酮的报道表明长期施用纳曲酮甚至提高了运动障碍(参见Samadi等；“Naltrexone in the short-term decreases antiparkinsonian response to L-Dopa and in the long-term increases dyskinesias inparkinsonian monkeys.”；Neuropharmacology2005；49(2)：165-73)。

此外，PD患者常常患有非运动症状(non-motor symptom)，特别是疼痛。除LID之外可经历疼痛或者LID甚至可诱导疼痛。Beiske等2009年的研究(Beiske AG等；“Pain in Parkinson’s Disease：Prevalence and characteristics”；Pain2009Jan；141(1-2)：173-7)显示出83％的PD患者经历以下类型的疼痛：肌骨骼性疼痛、张力障碍性疼痛、神经根神经性(radicular-neuropathic)疼痛和中枢神经性疼痛。疼痛可与运动波动(motor fluctuation)和间歇期有关和/或独立于PD患者的波动而发生。但是，这样的患者群体似乎很少治疗疼痛。在上述Beiske等的研究中，报道仅有34％的患者使用镇痛药物。