[发明专利]含有利凡斯的明的经皮吸收制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含利凡斯的明（rivastigmine）作为活性成分的经皮吸收制剂。

背景技术

随着人类平均寿命因医疗和饮食模式的进步而稳步增长，我们的世界正在经历迅速进入老龄化社会的变迁。这种全球人口老龄化的趋势大大增加了需要长期护理服务的老年人的数量。老年性痴呆是与老龄化相关的最具破坏性的疾病之一，是世界上老年人最常见的疾病，被称为毁掉个人、多半毁掉个人家庭生活而引起社会问题的退行性病症。

老年性痴呆分为两大类：阿尔茨海默氏型和血管性痴呆。老年性痴呆最常见的形式—阿尔茨海默氏病是一种中枢神经系统病症，从记忆障碍开始，发展成行为障碍、语言问题、判断力变差，并以人格毁灭结束。

虽然关于痴呆的研究已经有很多，但是痴呆形成的确切原因尚不清楚。由于痴呆的成因（etiogival）和病理生理因素不同，不存在单独执行来治疗痴呆的治疗法。试图获得治疗传统的退行性痴呆的方法，已对抑制胆碱酯酶（ChE）的抑制剂的使用进行了研究，胆碱酯酶是一种水解神经递质—乙酰胆碱的酶（胆碱酯酶）。胆碱酯酶有两种类型：乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁基胆碱酯酶（BuChE）。乙酰胆碱酯酶是将介导副交感神经的活性的神经递质中的一种—乙酰胆碱水解成胆碱和乙酸盐的酶，该酶从内质网膜上释放并锚定到细胞膜上以实施其功能。这种酶大部分存在于胆碱能神经和它们的外周、尤其存在于神经肌肉接合处，而且在血浆、肝脏或其它组织中也发现了这种酶。

因此，现有的用于阿耳茨海默氏型痴呆的治疗法主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括：例如，多奈哌齐他克林加兰他敏等。其中，利凡斯的明是既作用于乙酰胆碱酯酶又作用于丁基胆碱酯酶的抑制剂，而且用作可商购的经皮吸收制剂如贴片（诺华韩国）中的活性成分。可商购的贴片有两种规格：10cm²（活性成分的含量：18mg）和5cm²（活性成分的含量：9mg）。

利凡斯的明具有胺和羰基官能团，在用作经皮吸收制剂的成分时能够引起皮肤刺激，所述官能团准备好参与到与经皮吸收制剂中使用的粘合剂的相互作用以抑制利凡斯的明通过皮肤扩散和渗透到体内。贴片是使用利凡斯的明作为活性成分的经皮吸收制剂，对皮肤引起副作用，例如红斑、浮肿等（参见Clinical Drug Investigation,Jan.1,2010,Vol30,pp41–49），并且据报道，皮肤上的这些副作用中大部分是由药物引起的。

因此，有必要开发一种经皮吸收制剂，该制剂使用比常规的利凡斯的明贴片少的利凡斯的明来减少皮肤刺激，显示对皮肤高的渗透性，携带有治疗痴呆所需的足够量的药物，具有强到足以粘到皮肤上的粘附性，并且易于制造。

作为解决上述问题的现有技术，WO99/34782提供了一种通过使用抗氧化剂例如生育酚乙酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸来使含有利凡斯的明的药物组合物稳定的技术。该文献还提供了一种包括下列结构的经皮吸收系统：（a）用作载体的背衬层；（b）含有包含利凡斯的明和抗氧化剂的药物组合物的层；（c）独立的粘合剂层，用于粘附到患者的皮肤上以使得药物组合物释放到皮肤中；以及（d）释放衬里（release liner）。

然而，现有技术的经皮吸收系统必须使用抗氧化剂来使利凡斯的明稳定，并且具有包括独立的粘合剂层的复杂四层结构，这造成了制造困难。

WO07/064407提供了一种通过在制剂中独立地形成含有有机硅聚合物和粘合剂的粘合剂层来显著改善含有利凡斯的明的经皮吸收制剂的粘附特性但利凡斯的明的释放曲线没有任何变化的技术。更具体地说，作为现有技术的该文献提供了一种透皮治疗系统，该系统包括（a）用作载体的背衬层；（b）含有利凡斯的明和一种或多种聚合物的贮藏层；以及（c）包含有机硅聚合物和粘合剂的粘合剂层。

上述现有技术，提供了以与WO99/34782相同的方式只用含药层不足以将制剂粘附到皮肤上的性能，被构建为要具有不影响对皮肤的药物递送的额外的粘合剂层，导致不便单独形成额外的粘合剂层，并由此导致额外的生产成本。