[发明专利]KAT II 抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及化合物3-氨基-1-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲腈、3-氨基-1-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和3-氨基-1-羟基-7-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的对映异构体，其可药用盐及其治疗包括人类的哺乳动物中与精神分裂症及其他精神病学、神经变性和/或神经障碍有关的认知缺陷。

发明背景

KAT(犬尿氨酸转氨酶)II是大脑中催化犬尿氨酸转氨基化成KYNA(犬尿喹啉酸)的主要酶(E.Okuno et al.,J.Neurochem.,vol.57,533-540,1991)。KYNA是一种有效的兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂，且对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的甘氨酸调节部位具有亲和力(M.Kessler et al.,J.Neurochem.,vol.52,pp.1319-1328,1989)。作为天然存在的脑代谢物，KYNA有可能充当大脑谷氨酸能功能的负内源调节物(R.Schwarcz et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,vol.648,pp.140-153,1992)，和芳基烃受体的激活剂(B.DiNatale et al.,Toxicol.Sci.vol.115,pp.89-97,2010)。

已知EAA受体且特别是NMDA受体在哺乳动物脑机能中起着重要作用(J.C.Watkins and G.L.Collingridge,Eds.,The NMDA Receptor,Oxford University Press,Oxford,1989,p.242)。例如，NMDA受体激活是比如例如学习和记忆方面的认知过程所必需的(Watkins and Collingridge,supra,pp.137-151)。因此，通过抑制KYNA的合成酶而减少其合成可增强EAA发信号且改善认知过程，尤其是在预测到NMDA机能减退的疾病状态中。因此，需要对充当KAT II抑制剂以降低脑部内的KYNA合成从而改善人类疾病状态中的认知障碍的化合物。

发明简述

本发明提供3-氨基-1-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲腈、3-氨基-1-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，和3-氨基-1-羟基-7-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的对映异构体，以及其可药用盐。为了简便起见，将讨论3(S)对映异构体，但本发明不仅涉及3(S)，而且涉及其对映异构体和外消旋混合物，包括其可药用盐。

本发明包括化合物(3S)-3-氨基-1-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲腈，其由式IA代表：

本发明包括化合物(3S)-3-氨基-1-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，其由式IIA代表：

本发明包括化合物(3S)-3-氨基-1-羟基-7-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，其由式IIIA代表：

本发明还包括式I、式II和式III的化合物的可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型物、多晶型物和代谢物。本发明还包括这些的所有互变异构体和立体化学异构体。

本发明还部分地涉及用于治疗哺乳动物中的KAT II介导的病症的方法。这些病症包括与精神分裂症和其他神经变性和/或神经障碍有关的认知缺陷。所述方法包括向哺乳动物给药可治疗所述病症的有效量的式I、式II或式III的化合物、或其可药用盐。

发明详述

本发明的一个实施方案为式I、式IA或式IB的化合物∶

或

如本文使用的“本发明的化合物”包括式I、式II和式III的化合物。这样的术语也定义为包括所有形式的式I、式II和式III的化合物，包括其外消旋混合物、对映异构体、水合物、溶剂化物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型物、多晶型物和代谢物。

本发明的另一个实施方案为在氨基取代的碳位置具有至少95%对映异构体过量的式IA、式IIA和式IIIA的对映异构体纯化合物。本发明的另一个方面包括在氨基取代的碳位置具有至少99%对映异构体过量(ee)的式IA、式IIA和式IIIA的对映异构体纯化合物。