[发明专利]结合背板胶质乙酰酯酶的抗体

说明书

本申请要求2010年11月24日提交的美国临时申请No.61/416,927的权益，其通过引用整体并入本文用于任何目的。

1.技术领域

本发明涉及背板胶质乙酰酯酶的抗体抑制剂，包含所述抗体抑制剂的组合物及其使用方法。

2.发明背景

骨健康取决于形成骨的成骨细胞和骨再吸收的破骨细胞的协调活性。“骨转换影响这些同化和异化细胞功能之间的平衡并确保成熟骨骼在受损时可自身修复并且通过将矿物质例如钙和磷释放至循环中维持其内分泌功能。”Allen，J.G等，J.Med.Chem.，53(2010年6月10日)，第4332-4353、4332页。许多疾病状态改变了这种平衡，导致骨量增加或减少或骨质量变化。将骨矿物质密度的逐渐流失称为骨质减少；严重的骨质流失称为骨质疏松。同上。

目前治疗和预防骨质疏松的护理标准利用二磷酸盐类口服小分子抗骨吸收剂。同上4333页。唑来膦酸、雷洛昔芬(raloxifene)、钙和维生素D补充剂也常用于骨质疏松治疗。同上。虽然抗骨吸收剂可帮助防止骨质流失，但是同化剂“能够更大程度地增加骨量......并且还具有提高骨质量和增加骨强度的能力。”Guo，H.等，J.Med.Chem.，53(2010年2月25日)，第1819-1829、1819页。在美国，人PTH是唯一经FDA批准的同化剂。同上；Allen，第4333页。“由于少量同化剂可用于骨质疏松治疗，所以迫切需要研发无毒、有成本效益且易于施用的小分子化合物来治疗这种疾病。”Guo，第1819页。

“尽管与抗骨吸收疗法相比，研发刺激骨形成的药理学试剂不很先进，但是已知促进成骨细胞功能的几个途径。”Allen，第4338页。这些途径包括骨形态发生蛋白、转化生长因子β、甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子和无翼型MMTV整合位点(WNT)信号。同上。Guo和同事最近报道了关于这些途径中第一种的结果。Guo，见上文。具体而言，他们报道某些经取代的苯并噻吩和苯并呋喃化合物增强小鼠和大鼠体内的骨形态发生蛋白2表达。据报道，这两种化合物刺激体内骨形成和小梁连接性恢复。同上，第1819页。

这些途径中的另一种是牵连于多个发育和再生过程的WNT途径。Allen，第4340页。然而，所述途径复杂并且很多关于它及其组分如何影响骨的信息仍不清楚。例如，已经证实，其突变与人体内骨质增加相关的LRP-5和通过其发生规范WNT信号的β-连环蛋白(β-catenin)，“可能不通过WNT信号与骨量控制直接相关联。”同上。

最近对基因表达数据的分析已使得鉴定了WNT信号的新靶标。见例如Torisu，Y.等Cancer Sci.，99(6)：1139-11461143(2008)。一个这样的靶标为背板胶质乙酰酯酶，也称为NOTUM和LOC174111。

3.发明概述

在一些实施方案中，提供了一种结合人背板胶质乙酰酯酶(NOTUM)并中和NOTUM的至少一种活性的单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体与选自小鼠NOTUM、豚鼠NOTUM、食蟹猴NOTUM和恒河猴NOTUM的NOTUM结合。在一些实施方案中，所述抗体具有选自降低体外8-辛酰氧基芘-1，3，6-三磺酸三钠(OPTS)测定中的NOTUM活性，和降低体外Wnt信号测定中的NOTUM活性的至少一种活性。在一些实施方案中，所述抗体具有至少一种选自以下的活性：使体内血清PINP水平升高，使体内骨矿物质密度升高，使体内股骨中段皮质厚度增大，使体内股骨中段骨面积增大，使体内 肱骨中段皮质厚度增大，使体内内皮质骨形成增多，使体内LV5椎体中皮质骨体积的比例增大，和使体内股骨颈骨体积与股骨颈总体积的比例增大。在一些实施方案中，结合NOTUM的抗体与具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的多肽结合，K_D小于50nM、小于20nM或小于10nM。