[发明专利]联合抗癌疗法

说明书

技术领域

本发明涉及用于对患有增殖性障碍的患者进行治疗的联合疗法，所述增殖性障碍具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，所述联合疗法包括向所述患者给药丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺和EGFR抑制剂。

背景技术

正常发挥功能的b-Raf是一种激酶，其参与由细胞膜至细胞核的信号中继且仅在需要它对上述信号进行中继时才是具有活性的。然而，具有V600E突变的突变型b-Raf始终具有活性并因此在肿瘤发展中发挥作用。上述突变型b-Raf已经参与多种肿瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(下文也称为化合物I)是b-raf激酶抑制剂，其特异性地靶向于具有V600E突变的突变型b-Raf。该化合物参见WO2007/002325。因此，上述抑制剂用于抑制肿瘤，具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600突变且优选为V600E突变的b-Raf。

蛋白质酪氨酸激酶(PTK)在多种参与调节细胞生长和分化的蛋白质中催化酪氨酸残基的磷酸化(Wilks等人,Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan,A.C.和Shaw,A.S.,Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。可将上述PTK分为受体酪氨酸激酶(例如EGFR/HER-1、c-erbB-2/HER-2、c-met、PDGFr和FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如src和lck)。

已知HER家族如HER-2和EGFR(HER-1)的受体酪氨酸激酶通常在常见的人类癌症中异常表达，所述人类癌症为诸如乳腺癌、胃肠癌(结肠癌、直肠癌或胃癌)、甲状腺癌、白血病、卵巢癌、支气管癌、胰腺癌和黑色素瘤。高水平的这些受体与差的预后和差的治疗应答相关(Wright,C.等人,Br.J.Cancer65(1992)118-121)。

已经开发出PTK抑制剂且尤其是EGFR抑制剂。然而，已知包含具有V600E突变的b-Raf的肿瘤对用EGFR抑制剂进行的治疗是可反弹的。参见Prewett等人,Clin.Cancer Res.(2002),8:994-1003和Ouchi等人,Cancer Chemother.Pharmacol.(2006),57:693-702。然而，申请人预料不到地发现，化合物I与EGFR抑制剂的组合疗法不但能够减少上述反弹，而且引起改善的抗肿瘤效果，所述改善的抗肿瘤效果显著优于单独用每种化合物所得到的结果而毒性无显著增加。

除EGFR抑制剂外，拓扑异构酶抑制剂也是抗增殖剂。然而，还已知包含V600E突变的肿瘤对用拓扑异构酶抑制剂进行的治疗是可反弹的。参见Prewett等人,Clin.Cancer Res.(2002),8:994-1003和Abal等人,Oncogene(2004),23:1737-44。然而，申请人预料不到地发现，化合物I与EGFR抑制剂和拓扑异构酶抑制剂的组合不但能够减少上述反弹，而且引起改善的抗肿瘤效果，所述改善的抗肿瘤效果显著优于单独用每种化合物所得到的结果而毒性无显著增加。

发明内容

本发明涉及药物产品，所述药物产品包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的EGFR抑制剂；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，所述增殖性障碍特别是癌症，更特别是结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600突变且特别是V600E突变的b-Raf。

本发明还涉及对患有增殖性障碍的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者给药上述组合。

本发明还涉及试剂盒，所述试剂盒包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的EGFR抑制剂。