[发明专利]P2X4受体拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有P2X₄受体拮抗作用的化合物。

背景技术

ATP受体大致分为离子通道型受体的P2X家族和G蛋白偶联型受体的P2Y家族，迄今为止分别报道了7种(P2X_1-7)和8种(P2Y_{1、2、4、6、11-14})亚型。

有报道称，作为P2X家族的亚型的P2X₄受体(Genebank No.X87763)在中枢神经系统等处广泛表达(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3、非专利文献4、非专利文献5)。

以神经性疼痛为代表的顽固性疼痛的发病机理尚未准确地了解清楚，在非甾体类抗炎药(NSAIDs)和吗啡不起作用的情况下没有治疗办法。因此，对患者及周围的人们的身心造成的负担非常沉重。神经性疼痛多因周围神经或中枢神经的损伤而产生，例如因手术的后遗症、癌症、脊髓损伤、带状疱疹、糖尿病性神经炎、三叉神经痛等引起。

最近，井上等人使用能检测出异常性疼痛(allodynia)的脊髓神经受到损伤的动物模型，证实了P2X受体与神经性疼痛有关。还公开了：经由在脊髓的小胶质细胞中表达的P2X₄受体，诱发了神经损伤性的异常疼痛(特别是异常性疼痛)(非专利文献6、非专利文献7、专利文献1)。

因此，期待抑制P2X₄受体的作用的物质能作为伤害感受性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛中的疼痛的预防剂或治疗剂。

专利文献2中报道，下述通式(A)表示的苯并呋喃并-1,4-二氮杂                                                -2-酮衍生物具有P2X₄受体拮抗作用。

[化1]

(式中，R₁为卤素且R₂为氢、卤素、硝基、氰基、C(O)-OR₃、C(O)-NR₄R₅、SO₂-OR₃、SO₂-NR₄R₅，或者R₁为氢且R₂为卤素、硝基、氰基、C(O)-OR₃、C(O)-NR₄R₅、SO₂-OR₃、SO₂-NR₄R₅。)。

此外还报道，作为抗抑郁剂的帕罗西汀也具有P2X₄受体拮抗作用(非专利文献8)。

本发明人还发现，下式(B)表示的萘并[1,2-e]-1,4-二氮杂-2-酮衍生物具有P2X₄受体拮抗作用，并提出了专利申请(专利文献3)。

[化2]

另一方面，专利文献4中记载了下式(C)表示的具有喹唑啉结构的化合物显示出抗炎症作用。

[化3]

此外，非专利文献9中记载了下述通式(D)表示的具有喹唑啉结构的化合物的合成方法。

[化4]

(式中，Q表示苯基、对甲基苯基、对氯苯基及苯硫-2-基(チオフェン-2-イル)。)。

但是，专利文献4和非专利文献9中均没有记载，上述式(C)和上述通式(D)表示的具有喹唑啉结构的化合物具有P2X₄受体拮抗作用。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利公开20050074819

专利文献2：WO 2004/085440

专利文献3：WO 2008/023847

专利文献4：美国专利第3963717号

非专利文献

非专利文献1：Buell等(1996) EMBO J.15:55-62

非专利文献2：Seguela等(1996) J.Neurosci.16:448-455

非专利文献3：Bo等(1995) FEBS Lett.375:129-133

非专利文献4：Soto等(1996) Proc Natl. Acad.Sci.USA 93:3684-3788