[发明专利]SorLA和GDNF-家族配体受体之间的相互作用的调节

说明书

发明领域

本发明涉及Vps10p-结构域受体SorLA及其与GDNF-家族配体受体的相互作用的调节。能够调节或抑制这种相互作用的试剂在神经、精神和行为障碍的治疗中具有潜力。本发明提供能够作为经SorLA的信号传递（包括但不限于逆向运输和GDNF的分选）的调节剂的这类配体。该试剂因此根据神经、精神和行为障碍的具体类型选自拮抗剂/抑制剂和激动剂。 

本发明还涉及用于识别可调节SorLA和GDNF-家族配体受体之间的相互作用的新型试剂的检测法。 

发明背景 

神经系统疾病，特别是精神和行为障碍属于残疾的主因，其在全球15岁及以上的成年人中占有残疾的生命中的年数的大于37%，并且是可能在未来造成越来越严重的健康、社交和经济问题的疾病（Lopez和Murray1998）。 

在例如来自世界卫生组织的ICD10,第VI章,Blocks G00-G99(Diseases of the nervous system)中定义了神经系统疾病，并包括例如神经变性疾病，如帕金森氏病。 

在例如来自世界卫生组织的ICD10,第V章,Blocks F00-F99(Mental and behavioral disorders)中定义了精神和行为障碍，并包括例如重度抑郁症、精神分裂症、注意力缺陷和多动症（ADHD）、药物滥用、焦虑障碍和双相障碍（躁郁症）。 

这些障碍是常见、严重、慢性和通常威胁生命的疾病。自杀估计是多达15%的重度抑郁症和双相障碍之类障碍的患者的死因，并已经识别出许多其它有害的健康相关效应（Michelson,Stratakis等人1996；Musselman,Evans等人1998；Ciechanowski,Katon等人2000；Schulz,Beach等人2000；Kupfer2005）。越来越认识到，这些障碍中的一些是对多个器官系统具有有害作用的全身疾病。 

突触可塑性和传递中的改变的神经元活性、存活，特别是受损被认为构成神经元疾病的病理生理学。神经递质多巴胺特别涉及几种常见的脑功能障碍，尤其是帕金森氏病、精神分裂症、注意力缺陷和多动症以及药物依赖和某些内分泌紊乱。临床上用于治疗这些病症的许多药物通过影响传递来发挥作用。有三种主要的多巴胺能通路。在这种通路的多巴胺能神经元的运动控制和选择性变性中重要的黑质纹状体通路是帕金森氏病的标志。中脑边缘/中脑皮层通路从中脑中的细胞组行进至边缘系统的一部分，尤其是伏核，和行进至皮层；它 们涉及在情绪和药物诱发的回馈系统中。最后，从下丘脑行进至垂体腺的结节垂体束通路，它们调节其分泌。 

神经营养因子是神经元“存活（stay alive）”信号的有力介质并对突触传递和可塑性具有显著作用。神经胶质细胞衍生的神经营养因子（GDNF）是一组相关的同源二聚体神经营养因子之一，其还包括neuturin（NRTN）、persephin（PSPN）和artemin（ARTN）。这些一起被称作GDNF家族配体（GFL）。GDNF遍布发育的神经系统表达，但在成人大脑中其在纹状体、丘脑、皮层和海马体的神经元中特别高度表达。由于逆向运输，在黑质中还发现显著量的源于纹状体的GDNF。表达在星形细胞和雪旺细胞中以及在非神经元组织，如肾、睾丸和骨骼肌中也是明确的。 

GDNF在功能上与帕金森氏病相关（Lin等人,1993）。帕金森氏病的特征在于黑质的多巴胺能神经元的进行性损失和纹状体的多巴胺能神经元支配的随后损失。这一通路是自主运动行为所必需的。随着黑质纹状体多巴胺能通路选择性退化，基底核中的多巴胺复发。在神经元损失超过50-60%以上时，其表现出基本运动症状，即震颤、运动不能、僵直、姿势不稳定和运动徐缓。这些运动症状大部分可通过多巴胺替代几乎完全逆转（Sian等人,1999）。在死后的人帕金森氏病大脑的黑质中的神经营养因子分布的研究中，NGF、NT-3和NT-4几乎或完全没有表现出改变，而GDNF、BDNF和CNTF在帕金森氏病大脑中与年龄相当的对照组相比显著减少；同时GDNF消耗明显更多（Chauhan等人,2001）。该研究集中于神经纤维网（即在由交织轴突、树突和神经胶质细胞构成的灰质中的神经元之间的致密间隙）中的神经元水平和浓度。明显地，GDNF在这两个区域中都极大减少，但在神经纤维网中相对较多。没有充分理解帕金森氏病的分子病因学，但似乎涉及GDNF。