[发明专利]脂质缀合抗体

说明书

本发明涉及用于治疗或预防疾病的新型脂质缀合抗体，所述疾病包括但不限于癌症；代谢病，包括但不限于高血糖症和糖尿病；肥胖症；高血压；高胆固醇血症；变态反应；哮喘；阿尔兹海默病；和感染性疾病，包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病。

发明背景

生物膜在细胞的生理和病理中发挥着关键作用。大多数生理和病理现象由嵌入生物膜(包括质膜和细胞内膜二者)或与其连接的受体介导。这些蛋白质和蛋白质复合物经常位于称为“脂质筏(lipid raft)”的膜微结构域中，其中尤其富含脂质，例如胆固醇和鞘脂(B.Alberts等，Molecularbiology of the cell，第五版，Garland Science 2008)。

例如，被来源于宿主质膜之脂质双层包围的“包膜病毒”(如正粘病毒、副粘病毒、逆转录病毒、黄病毒、弹状病毒和甲病毒)(Ono and Freed，Adv.Virus Res.，2005，273，5419-5442)感染细胞需要病毒糖蛋白与质膜上展示的特异性受体相结合并且将病毒与宿主细胞膜融合。通过靶向病毒糖蛋白或细胞受体来干扰这两个步骤中的任何一个是用于预防或治疗病毒感染的可行策略。

在癌症中，质膜上展示的蛋白质的过表达是肿瘤细胞的特征并且甚至可为肿瘤细胞与正常细胞的区分提供选择优势(肿瘤相关抗原)。同样，在这种情况下，靶向这些膜相关蛋白是抗癌治疗的有效策略。对于许多包膜病毒，目前还没有批准的疫苗和治疗性物质。另外，现有的针对病毒和多种其他疾病(例如癌症、代谢病、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘和阿尔兹海默病)的治疗性物质仍然表现出严重的副作用。该情况时常发生，这是由于这些药物以干扰致病事件(例如，病毒进入或细胞机制异常)所需的极大剂量施用。

总之，需要开发更有效的药物，其可以以较小剂量施用并且优选对对抗上述疾病有效，从而提供有效且通用的治疗和预防途径。

通过将结合脂质膜的能力构建到抗体中来改善针对病毒或细胞表面展示蛋白的抗体的结合效力是产生更有效且耐受性更好的治疗剂和预防剂的一般性方法。

发明概述

尤其对癌症、代谢病(包括但不限于高血糖症和糖尿病)、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘、阿尔兹海默病和感染性疾病(包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病)有效的优选药剂还包括治疗性抗体和预防性抗体。

本发明人已鉴定了具有优良药物特性和大幅度改善的生物效力的新型改良抗体。已经表明可将能够特异性结合其各自表位的抗体修饰成额外地结合靶细胞(例如癌细胞)的质膜或病原性包膜病原性病毒的质膜。出乎意料的是，这样的修饰能够增加抗体的效力，从而允许减少达到期望治疗效果所需的剂量。因此，本发明的目标问题是通过将脂质与治疗性、预防性或诊断性抗体共价连接(任选地通过接头)来解决。对于由包膜病毒引起的疾病的治疗，已证明特别有效的是将抗体(任选地通过本文所述的接头)与胆固醇或其衍生物连接。

因此，在第一方面，本发明提供了抗体或其片段，其中所述抗体或其片段与脂质共价连接，任选地通过接头共价连接，其中所述脂质或所述接头与所述抗体或其片段的抗体结构域(选自V_L、V_H、C_L、C_H1、C_H2和C_H3)中的氨基酸共价连接。

在第二方面，本发明提供了用于治疗或预防疾病的本发明抗体或片段，所述疾病选自癌症、代谢病(包括但不限于高血糖症和糖尿病)、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘、阿尔兹海默病和感染性疾病(包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病)。本发明抗体或片段可用于治疗或预防疾病的方法中，所述疾病选自癌症、代谢病(包括但不限于高血糖症和糖尿病)、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘、阿尔兹海默病和感染性疾病(包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病)。本发明抗体或片段可用于制备用于治疗或预防疾病的药物，所述疾病选自癌症、代谢病(包括但不限于高血糖症和糖尿病)、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘、阿尔兹海默病和感染性疾病(包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病)。

发明详述