[发明专利]取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物及其用途

说明书

本申请涉及新型取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物、其制备方法、其单独或组合用于疾病治疗和/或预防的用途，和涉及其用于制备疾病治疗和/或预防的药物中的用途，特别是在用于心血管疾病的治疗和/或预防的药物中的用途。

哺乳动物细胞中最重要的细胞载运系统之一是环一磷酸鸟苷(cGMP)。其与从内皮组织释放出来并传输激素与机械信号的一氧化氮(NO)一起，形成了NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。此族类目前已知的代表可以根据结构特征和配位体类型分为两组：可被利钠肽刺激的粒状鸟苷酸环化酶 ，和可被NO 刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异源二聚体非常可能包含一个血红素，这是调节中心的一部分。这对于激活机制具有中心意义。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著地增加酶的活性。相反地，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够附着到血红素的中心铁原子上，但是被CO刺激显著低于被NO刺激。

通过形成cGMP，和由此所产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程起着重要的作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中，在血小板凝集和血小板粘附，在神经元信号传输中以及还有在基于上述过程紊乱的疾病中。在病理生理学条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增生、内皮机能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。

由于所期望的高效率和很少的副作用，目的在于影响有机体中的cGMP信号路径和不依赖NO的对于该类疾病的治疗方法是有希望的途径。

至今为止，为了对于可溶性鸟苷酸环化酶进行治疗性刺激，仅使用其效果以NO为基础的化合物如有机硝酸盐类。这是通过生物转化形成的并且通过进攻血红素的中心铁原子激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用，耐受性的发展也是此类治疗方法决定性的缺点之一。

近年来，一些直接地即无需事先释放NO条件下刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质已经有了描述，如例如 3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1; Wu 等人, Blood 84 (1994), 4226; Mülsch 等人, Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], 脂肪酸[Goldberg 等人, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]，二苯碘鎓六氟磷酸盐[Pettibone 等人, Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]，异甘草素[Yu 等人, Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587]和各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。

WO 00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，和WO03/095451公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶类化合物(3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine)作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂。

本发明的目的在于提供新型物质，所述新型物质充当可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且与现有技术已知的化合物相比具有相同或者改善的治疗性能，例如就它们的体内性能例如它们的药物代谢动力学和药效学行为和/或它们的剂量-效果关系来说。

本发明提供了式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂化物，

其中

R¹代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基能够被彼此独立地选自氟和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。

根据本发明的化合物是式(I)的化合物和其N-氧化物、盐、溶剂化物以及其N-氧化物和盐的溶剂化物；下文所述通式的、由式(I)包括的化合物和其N-氧化物、盐、溶剂化物和其N-氧化物和盐的溶剂化物；以及由式(I)包括的、在下文作为工作实施例所述的化合物以及其N-氧化物、盐、溶剂化物和其N-氧化物和盐的溶剂化物；条件是由式(I)包括的、在下文所述的化合物已经不是N-氧化物、盐、溶剂化物和N-氧化物及盐的溶剂化物。