[发明专利]治疗小细胞肺癌的方法

说明书

相关申请案的交叉参者

本申请案主张2010年3月5日提出申请的第61/311,169号；2010年5月17日提出申请的第61/345,442号；2010年5月17日提出申请的第61/345,451号和2010年5月20日提出申请的第61/346,777号美国临时申请案的优先权，这些均以引用方式并入本文中。

技术领域

背景技术

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的约14％。在2004年，在美国约有26,000例新病例且在欧洲约有51,000例新病例(杰马尔(Jemal)，2004)。有未治疗SCLC的患者的中值存活期为2到4个月(克拉克(Clark)，1998；格利森(Glisson)，2003；戴维斯(Davies)，2004)。组合化学疗法被视为目前用于SCLC的标准一线疗法。最常见方案包含铂(Pt)药物，例如顺铂(cisplatin)或卡铂(carboplatin)和依托泊苷(etoposide)。不幸的是，尽管对于一线化学疗法具有40-90％的反应率，但通常不能长期存活，这是因为患者对化学疗法产生抗性并复发(森德斯特龙(Sundstrom)，2005；杰克曼(Jackman)，2005)。如果不进一步治疗，那么在疾病复发后的总预计平均存活期为2到4个月(惠斯曼(Huisman)，1999)。

在诊断时，约30％的SCLC患者将具有限制在同侧胸腔、纵隔和锁骨上淋巴结的肿瘤，其指定为限制性疾病。最初，这些患者中的70-90％将对化学疗法有反应，但复发率高(75-90％)。患有限制性疾病的患者的中值存活时间在14到20个月范围内且两年存活率为40％。即使向胸腔和头部中施加放射疗法，也只有6-15％的患者存活超过5年。患有范围更大的广泛性疾病的患者具有更糟糕的预后。尽管对于初始化学疗法的反应率保持相对较高(即40-70％)，但9到11个月的中值存活期小于患有限制性疾病的患者且极少长期存活。即使使用多种药剂强化疗法，也只有少于5％的广泛性疾病患者存活超过2年。

顺铂(顺-二氯二氨合铂(II)，第一有机铂抗癌药物)是在大约40年前引入且具有宽范围的针对不同肿瘤类型的活性，且仍广泛用于治疗人类患者的各种实体肿瘤。然而，顺铂也显示许多不想要的副作用，例如肾损害(肾毒性)和恶心与呕吐。在对于副作用小于顺铂的有机铂化合物的研究中发现了卡铂(顺-二氨合物-1，1-环丁烷二甲酸铂(II))，但此化合物也显示肾毒性和骨髓中毒性，且已知造成导致骨髓恢复缓慢的累积剂量相关性毒性。最近，还研发出奥沙利铂(oxaliplatin)(反-1，2-环己烷二氨合物草酸铂(II))，但此化合物具有明显的神经毒性，尽管其肾毒性相对于卡铂减少。其它正研究的含铂药物包含沙铂(satraplatin)和洛铂(lobaplatin)。除了其不想要的副作用以外，这些有机铂化合物不能有效对抗所有肿瘤类型，且重要的是，肿瘤可发生突变而对这些化合物产生抗性或耐受性，从而导致利用这些化合物再也不能控制的肿瘤。

吡铂或[SP-4-3]-氨合(二氯)-(2-甲基吡啶)铂(II)(也称为NX 473、ZD0473或AMD 473)是所研发以有效对抗铂抗性(例如顺铂抗性)细胞株的新铂药剂，且其打算用于治疗人类的实体肿瘤(雷诺(Raynaud)，1997；福特(Holford)，1998(两个文献)；罗杰斯(Rogers)，2002)。像其它铂类似物一样，吡铂通过在DNA中形成干扰DNA复制和转录从而导致细胞死亡的共价交联物来使细胞死亡。

吡铂和用于制备吡铂和在治疗中使用吡铂的方法揭示并第5,665,771号(1997年9月9日颁布)和第6,518,428号美国专利(2003年2月11日颁布)和PCT/GB0102060(2001年5月10日提出申请，作为WO2001/087313公开)中主张在，其全部内容均以引用方式并入本文中。

在使用吡铂的I和II期二线研究中，在包含卵巢癌、前列腺癌和SCLC在内的若干肿瘤类型中看到反应。在动物研究和I期与II期试验中，利用吡铂极少观察到实质性肾毒性、神经毒性或耳毒性(比尔(Beale)，2003；特里特(Treat)；2002；贾科内(Giaccone)，2002；戈尔(Gore)，2002)。