[发明专利]用于治疗肾细胞癌的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗疾病的药物。更具体地，本发明涉及用于治疗肾细胞癌的组合物，所述组合物包括含光神霉素（mithramycin）的组合物，所述肾细胞癌包括透明细胞肾细胞癌、希佩尔-林道（Von Hippel-Lindau）病或Birt-Hogg-Dubé综合症。本发明还涉及光神霉素用于制备治疗肾细胞癌的药物的用途。

背景技术

光神霉素（也称为金霉酸、普卡霉素（plicamycin）或光辉霉素（mitramycin））是由链霉菌属的各种土壤细菌产生的一种金霉酸型聚酮抗生素。光神霉素具有化学式：

光神霉素已经用于治疗骨转移患者的高钙血症、佩吉特氏（Paget）症、睾丸癌和白血病的靶向治疗（Yuan等，Cancer 2007，110：2682-2690）。光神霉素还显示出具有作为用于缓和与β-地中海贫血和镰状细胞贫血症相关的症状的神经保护药物的潜力。

光神霉素结合到DNA的小沟中富含GC的区域，并抑制了具有富含GC启动子的基因转录。因此光神霉素通过结合到这些位点的转录因子，例如Sp1家族，的调节抑制的基因转录。已经证明Sp1参与调节血管生成刺激物血管内皮生长因子（VEGF），且已经有报导光神霉素用于抑制动物的血管增生。

肾细胞癌（RCC）占所有癌症的2~3%，且为成人中肾脏癌症的最常见的类型。尽管常规的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）占RCC病例的超过75%，但是RCC为具有多种组织病理亚型的异质性障碍。RCC的非透明细胞形式包括乳突（或易染）RCC、难染细胞肿瘤、嗜酸粒细胞瘤、集尿管癌和罕见的髓样癌。

外科切除是目前首选的用于局部限制RCC的治疗，且通常在RCC较早阶段可以达到治愈。传统上认为RCC对放射疗法具有很大耐药性，并且体外研究已经显示肾脏癌细胞是人类细胞类型中最不放射敏感的细胞之一。并且，已经证明多数晚期RCC肿瘤对细胞毒素试剂具有耐药性，因此化疗在转移的肾脏癌症治疗中的作用非常有限。

RCC的大多数病例为偶发的，且所有病例的仅约3%具有遗传原因。然而，针对RCC的罕见遗传形式的研究已经提供了关于家族性和偶发性RCC的在分子发病机理的有重大影响的观点。

希佩尔-林道（VHL）病为显性遗传的多系统家族性癌症综合症，表征为透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的生长以及成血管细胞瘤、胰腺损害和嗜铬细胞瘤。VHL为遗传性RCC的最常见原因。

对VHL病的基因鉴定已经使人们认识到在偶发性ccRCC的进化中最频发的遗传事件是VHL肿瘤抑制基因（TSG）的体细胞失活。进一步的工作已经使人们理解了VHL TSG失活导致了HIF-1和HIF-2转录因子的调节异常和缺氧-应答基因通路的激活（Latif等，Science 1994，260：1317-20；Foster等，Cancer 1994，69：230-4；Gnarra等，Nat Genet 1994，7：85-90；Clifford等，Genes Chromosomes Cancer 1998，22：200-9；Maxwell等，Nature 399：271-275，1999；Banks等，Cancer Res 2006，66：2000-7）。

目前已知在含氧量正常的条件下，VHL肿瘤抑制基因产物，pVHL，在泛素连接酶复合体中发挥作用，该泛素连接酶复合体靶向为在蛋白酶体中用于破坏的缺氧-应答的转录因子亚基（HIF-1a和HIF-2a）。VHL失活导致了HIF-1和HIF-2的水平提高，引起了关于生长和血管增生的靶基因，例如VEGF和PDGF的过表达。

这些发现已经提供了如索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib）（HIF靶基因通路的抑制剂）等药物在转移的RCC治疗中的用途的理论依据（Patel等，Br J Cancer.2006，94:614-9；Motzer等，J Clin Oncol.2009，27：3584-90）。

Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合症为与RCC敏感性有关的另一种显性遗传的家族性癌症综合症。BHD还与良性皮肤纤维毛囊瘤（毛囊的错构瘤）、多发肺囊肿和自发气胸相关（Toro等，J.Med.Genet.2008，45：321-331）。BHD-相关的肾脏肿瘤具有各种的组织病理，但通常为难染RCC/嗜酸粒细胞腺瘤。