[发明专利]用于贝伐单抗联合疗法的基于肿瘤组织的生物标志

说明书

本发明提供了用于改善患有胃肠癌，特别是转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者的无进展存活的方法，其通过相对于在诊断为胃肠癌，特别是转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者中的对照水平测定VEGFA、HER2和神经毡蛋白中的一种或多种的表达水平通过与化学疗法方案组合用贝伐单抗(bevacizumab)治疗来进行。本发明进一步提供了用于评估患者对与化学疗法方案组合的贝伐单抗的敏感性或响应性的方法，其通过相对于诊断为胃肠癌，特别是转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者中的对照水平测定VEGFA、HER2和神经毡蛋白中的一种或多种的表达水平来进行。

因而，本发明涉及胃肠癌，特别是转移性结肠直肠癌(mCRC)的生物标志的鉴定和选择，所述生物标志与对与化学治疗方案，诸如基于奥沙利铂(oxaliplatin)的化学疗法组合的血管发生抑制剂，例如贝伐单抗的敏感性或响应性相关联。在这方面，本发明涉及使用相对于在诊断为胃肠癌，特别是mCRC的患者中建立的对照的VEGFA、HER2和神经毡蛋白中的一种或多种的肿瘤特异性表达概况，来鉴定对将血管发生抑制剂，例如贝伐单抗添加至标准的化学疗法敏感或响应的患者。本发明进一步涉及用于改善患有胃肠癌，特别是mCRC的患者的无进展存活的方法，其通过相对于在诊断为胃肠癌，特别是转移性结肠直肠癌的患者中的对照测定VEGFA、HER2和神经毡蛋白中的一种或多种的肿瘤特异性表达水平通过将血管发生抑制剂，例如，贝伐单抗添加至标准的化学疗法，例如，基于奥沙利铂的化学疗法来进行。作为依照本文中所描述的方法来测定VEGFA、HER2和神经毡蛋白中的一种或多种的表达水平的备选或在依照本文中所描述的方法来测定VEGFA、HER2和神经毡蛋白中的一种或多种的表达水平外，相对于诊断为胃肠癌，特别是mCRC的患者中建立的对照水平的肿瘤样品中的血管数目可以作为生物标志测定，所述生物标志为对将血管发生抑制剂，例如贝伐单抗添加至标准的化学疗法敏感或响应的患者的指示物。本发明还提供了用于鉴定对血管发生抑制剂，特别是贝伐单抗敏感或响应的患者（依照本发明的方法来测定并限定）的试剂盒和组合物。

血管发生对于癌症形成是必需的，其不仅调节原发性肿瘤大小和生长，而且还影响侵入性和转移性潜力。因而，已经调查了介导血管生成过程的机制作为用于定向抗癌疗法的潜在靶物。早先在血管生成调控物的研究中，发现了血管内皮生长因子(VEGF)信号传导途径优先调节多种癌症类型中的血管生成活性，并且已经开发出多种治疗剂来在多个点调控此途径。这些疗法包括贝伐单抗、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)和瓦他拉尼(vatalanib)等。虽然血管生成抑制剂在临床中的使用已经显示成功，但是，不是所有患者都响应或不能完全响应血管发生抑制剂疗法。此类不完全响应根本的机制是未知的。因此，不断需要鉴定对抗血管生成癌症疗法敏感或响应的患者人群。

虽然许多血管发生抑制剂是已知的，但是最主要的血管发生抑制剂是贝伐单抗贝伐单抗是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，其特异性结合并阻断VEGF（血管内皮生长因子）的生物学效果。VEGF是肿瘤血管发生（肿瘤生长和转移，即肿瘤散布至身体的其它部分需要的一种必需过程）的一种至关重要的驱动物。在欧洲已经得到批准，用于治疗晚期阶段的四种常见癌症类型：结肠直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和肾癌，这些癌症每年共同引起超过250万例死亡。在美国，是第一种得到FDA批准的抗血管生成疗法，并且现在它已经过批准用于治疗5种肿瘤类型：结肠直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、脑（成胶质细胞瘤）和肾（肾细胞癌）。至今已经用Avastin治疗了超过50万名患者，并且具有超过450项临床试验的全面临床项目正调查在不同背景（例如，晚期或早期阶段疾病）的多种癌症类型（包括结肠直肠、乳腺、非小细胞肺、脑、胃、卵巢和前列腺）的治疗中进一步使用Avastin。重要地，已经显示了有希望作为共治疗剂，其在与一大批化学疗法和其它抗癌治疗组合时表明效力。已经发表了III期研究，其表明组合贝伐单抗与标准的化学治疗方案的有益效果（见例如，Saltz等,2008,J.Clin.Oncol.,26:2013-2019;Yang等,2008,Clin.Cancer Res.,14:5893-5899;Hurwitz等,2004,N.Engl.J.Med.,350:2335-2342）。然而，如在血管生成抑制剂的先前研究中的，这些中的一些III期研究已经显示了一部分患者经历对将贝伐单抗添加至其化学治疗方案的不完全响应。