[发明专利]用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种由抗VEGF药和特定的乙内酰脲衍生物的组合构成的、用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物。

背景技术

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor：VEGF)与血管生成的关系最大。作为抗VEGF药，可以举出与作为血管生成因子的VEGF有关的受体拮抗药、抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、及核酸药物等。具体而言，包括贝伐单抗钠、索拉非尼、舒尼替尼、哌加他尼钠、兰尼单抗、阿柏西普、及VEGF-Trap EYE等，它们在眼科领域作为玻璃体内注射剂使用。上述抗VEGF药的主要的药理作用为血管生成抑制、血管通透性抑制、及血管内皮细胞生长抑制。

近年来，已知VEGF基于其血管生成、血管通透性增高、及血管内皮细胞生长等生理作用，与以老年黄斑变性症(AMD)为代表的多种眼病变有关。以VEGF作为靶向的药物在临床上已经被广泛地应用于老年黄斑变性症(AMD)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、糖尿病黄斑症、糖尿病视网膜症、及新生血管性青光眼等眼部疾病的治疗。

(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[色满-4，4’-咪唑烷]-2-甲酰胺(非达司他)为醛糖还原酶(AR)抑制剂。关于该化合物，已经在各种文献中公开了下述用途：糖尿病并发症(专利文献1)、循环系统疾病(专利文献2)、作为美拉德反应抑制剂的伴有老化的各种疾病(专利文献3)、糖尿病性单纯视网膜症(专利文献4)、糖尿病性角膜症(专利文献5)、糖尿病黄斑症(专利文献6)、重症糖尿病视网膜症(专利文献7)、由缺血或缺血再灌流引起的心脏功能损伤或心肌损伤(专利文献8)、急性肾功能衰竭(专利文献9)、脑卒中中的脑缺血或脑缺血再灌流损伤(专利文献10)、作为视网膜神经或视神经的保护剂(专利文献11)。另外，公开了抑制链脲霉素(STZ)糖尿病大鼠中的视网膜的氧化应激及VEGF表达(非专利文献1)。

另一方面，关于抗VEGF药，已知与其他药物(专利文献12、13)并用。报道了例如与肿瘤坏死因子α(TNFα)的并用(专利文献14、专利文献15)、与受体型酪氨酸激酶抑制剂的并用(专利文献16)、与降压剂的并用(专利文献17)、与光线力学疗法(PDT)中使用的感光性药剂的并用(专利文献18)。但是，尚没有关于抗VEGF药和醛糖还原酶抑制药的并用的报道。

专利文献1：日本特开昭61-200991号公报

专利文献2：日本特开平4-173791号公报

专利文献3：日本特开平6-135968号公报

专利文献4：日本特开平7-242547号公报

专利文献5：日本特开平8-231549号公报

专利文献6：国际公开第2005/072066号

专利文献7：国际公开第2005/079792号

专利文献8：国际公开第2006/090699号

专利文献9：国际公开第2007/069727号

专利文献10：国际公开第2007/097301号

专利文献11：国际公开第2008/093691号

专利文献12：日本特表2007-505939号公报

专利文献13：日本特表2007-505938号公报

专利文献14：日本特开2009-256373号公报

专利文献15：日本特表2004-529149号公报

专利文献16：日本特开2009-102359号公报

专利文献17：日本特表2008-537538号公报

专利文献18：国际公开第2001/74389号

非专利文献1：Diabetes，Vol.52864，2003

发明内容

如上所述，虽然抗VEGF药的玻璃体内注射剂为临床上广泛地使用的治疗药，但是对治疗满足度低的患者增加给予量时，存在易于引起脑卒中等副作用的倾向。另外，给药次数增加时，存在患者及诊疗方的精神及肉体上的负担增大，导致治疗中断的倾向。例如报道了作为代表性的抗VEGF药的兰尼单抗的半衰期短、注射到人玻璃体内时的消失半衰期为9天(兰尼单抗的附带文件)。这与兰尼单抗的给予次数的增加有关，成为患者及诊疗方的精神上、肉体上、及医疗经济方面的较大的负担。由此，要求提高抗VEGF药的临床效果的方案、减少给予次数或给予量的方案。因此，本发明的目的在于使抗VEGF药的用量减少、给予次数减少、及有效性的提高。