[发明专利]莫能菌素作为STAT3信号特异性抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药应用领域，涉及一种莫能菌素的医药用途，尤其涉及莫能菌素作为STAT3信号特异性抑制剂的应用。

背景技术

莫能菌素(Monensin)又称莫能霉素或瘤胃素，属一种聚醚类抗生素，在1967年首先由美国礼来公司Haney等人从肉桂地链霉菌（Streptomyces cinnamonensis）的发酵液中分离得到，是世界上使用最早、销量最大的广谱、高效的聚醚类抗生素，对牲畜多种主要球虫病均有效。其分子式为C₃₆H₆₂O₁₁,分子量670.89，钠盐形式分子式为C₃₆H₆₂NaO₁₁，分子量为692.85，结构式为：

莫能菌素具有控制瘤胃中挥发性脂肪酸比例，减少瘤胃中蛋白质降解，降低饲料干物质消耗，改善营养物质利用率和提高动物能量利用率等作用，其商品名为瘤胃素，是反刍动物中运用较广泛的饲料添加剂。

STAT3是至今研究非常透彻的与肿瘤相关的一系列信号传导分子中的重要成员之一，几乎参与了肿瘤发生的所有过程，包括了细胞的增殖、存活、血管生成、转移等关键步骤。结肠癌、乳腺癌、神经胶质瘤细胞、肺癌等细胞中，都有持续活化的 STAT3活性。白细胞介素6（IL-6） 参与的 STAT3 活化对早期结肠炎相关癌症的发生有重要关系(Grivennikov等人：Cancer Cell 2009)；同时 IL-6介导的 JAK-STAT 信号对前列腺癌细胞的增殖也有非常明显的促进作用(Lou等人：Prostate 2000)；由酪氨酸激酶参与的组成型 STAT3 活性促进了乳腺癌细胞的存活和增殖(Garcia等人：Oncogene 2001)；Src 诱导的STAT3活化对黑色素瘤的促进，以及STAT3 持续活化引起的VEGF的上调和肿瘤血管的生长也受到研究者们的关注(Niu等人：Oncogene 2002; Niu等人：Oncogene 2002; Wei等人：Oncogene 2003)；STAT3 及其调控的相关MMPs蛋白参与了肿瘤的浸润和转移(Xie等人：Cancer Res 2004; Xie等人：Oncogene 2006)；Kanda, N等人发现持续活化的 STAT3 能通过 Survivin 促进胃癌细胞的增殖(Kanda等人：Oncogene 2004)；此外 IL-6 信号参与了体内循环肿瘤细胞在原病灶部位的复发(Kim等人：J Gastroenterol Hepatol 2009)；STAT3 活性高是某些肿瘤预后差的重要原因之一(Kusaba等人：Oncol Rep 2006; Kim等人：Cell 2009)。最近的研究表明，像BMX非受体酪氨酸激酶参与的STAT3持续活化可在一定程度上维持神经胶质瘤干细胞样细胞的自我更新(Guryanova等人：Cancer Cell 2011)。研究还表明，在众多肿瘤细胞中，STAT3 和另外一个重要的肿瘤相关因子NF-kB还存在相互结合、共同作用促进肿瘤相关基因表达和肿瘤发生、发展的现象(Yang等人：Cancer Res 2005; Yang等人：Genes Dev 2007; Torres等人：Nat Cell Biol 2008; Lee等人：Cancer Cell 2009; Yu等人：Nat Rev Cancer 2009)。大量实验表明，通过特异性抑制 STAT3信号能在很大程度抑制肿瘤细胞的生存、增殖和迁移(Ni等人：Cancer Res 2000; Rahaman等人： Oncogene 2002; Leong等人：Proc Natl Acad Sci 2003; Barton等人：Mol Cancer Ther 2004; Darnell ：Nat Med 2005; Jing等人：Anticancer Drugs 2005; Kortylewski等人：Nat Med 2005; Xin等人：Cancer Res 2009)。目前以STAT3为靶点开发药物已成为公认的治疗某些肿瘤的重要方案，但是尚未出现理想的药物用于临床。