[发明专利]含复方氨基酸的脂质体制剂配方及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及以特殊物理形状为特征的医药配制品，具体来说，涉及含复方氨基酸成分的脂质体制剂。

背景技术

脂质体技术的发展有近50年的历史，目前的脂质体制备方法主要有四大类：1）去污剂透析法，但该法很难工业化生产，且不适合包封水溶性药物；2）以薄膜分散法为基础，即将用于形成脂质体的磷脂溶于溶于有机溶媒中——通常是氯仿、氯仿和甲醇的混合物、无水乙醚、叔丁醇等，之后通过减压的条件下除去溶媒形成干燥的磷脂膜。将磷脂膜水化即可形成多层脂质体（multilamellar vesicles）。此法虽是最经典的方法，但是却存在许多缺点，例如：使用毒性很大的有机溶媒；无法应用于工业化生产；当用含药水溶液水化时，形成的多层脂质体（multilamellar vesicles）层与层之间药物浓度不均一，必须通过反复冻融处理等等；3）以常规w/o乳或w/o/w复乳为基础的。此种制备方法虽然可以大规模生产，但存在一些问题，如除去成乳时的毒性溶媒需要特殊的技术；由于有机溶媒的存在，包裹蛋白质类或核酸类药物常常会导致药物丧失活性。4）以注入法为基础，如乙醇注入法。虽可大规模生产，但是如果采用被动载药法制备脂质体，对于水溶性药物通常包封率比较低。

在中国专利数据库中，涉及医用脂质体的专利和专利申请件有ZL96122373.1号《医用脂质体软膏》、02125280.7号《皮肤用辣椒碱脂质体制剂》、ZL200810107876.0号《一种添加珍珠水解液脂质体的祛痘精华液》、200910048164.0号《脂质体硫酸钙复合纳米人工骨、制备方法和应用》、200910205088.X号《一种添加珍珠水解液脂质体的祛痘啫喱》等。然而迄今为止，还没有不采用任何有机溶剂、脂质体包封率高、制剂的稳定性好、能实现产业化大生产的脂质体制剂的制备技术问世。

发明内容

本发明的目的是提供一种含复方氨基酸的脂质体制剂的配方，为制备该制剂奠定基础。

本发明的又一目的是提供上述制剂的制备方法，克服现有制备技术的不足，该技术不采用任何有机溶剂，所制得的制剂脂质体包封率高、制剂的稳定性好、能实现产业化大生产。

发明人提供的含复方氨基酸的脂质体制剂的配方为：

大豆磷脂10～150份，胆固醇6～80份，盐酸半胱氨酸0.3～1.2份，色氨酸0.03～0.6份，缬氨酸 0.4～1.3份，异亮氨酸0.5～2.0份，亮氨酸0.8～2.5份，醋酸赖氨酸0.2～1.2份，蛋氨酸0.06～0.5份，苯丙氨酸0.09～0.7份，苏氨酸0.1～0.6份，精氨酸0.1～1.6份，甘氨酸0.2～2份，脯氨酸0.05～0.3份，维生素A 0.03～2份，维生素C 0.3～2份，维生素E 0.4～3份，维生素K 0.01～0.1份，成膜材料65～200份，山梨酸钾或尼泊金乙酯 0.5～4份，余为工艺用水。

上述各种原料均为市售产品，所述成膜材料是海藻酸钠（褐澡酸钠）或海藻酸（褐澡酸）的衍生物或海藻多糖复合胶。

上述工艺用水是注射用水或者纯化水。

发明人提供的含复方氨基酸的脂质体制剂的制备方法，包括：

(1) 按配方比例称取大豆磷脂、胆固醇置洁净容器中，加配方所需的工艺用水，加热至40℃～90℃，搅拌25～300min，搅拌浆转速控制在1500～6000r/min，制得油相； 

(2) 按配方比例称取盐酸半胱氨酸、色氨酸置洁净容器中，加配方所需的工艺用水溶解后，再依次加入缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、醋酸赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸中的几种或全部；再依次加入辅料维生素A、维生素C、维生素E、维生素K的一种或几种和成膜材料，最后加入山梨酸钾或尼泊金乙酯，搅拌使其溶解混匀，制得水相；

(3) 将油相与水相混合，利用高速剪切机剪切，制备成粒径小于200nm的脂质体制剂。

发明人为考察产品的稳定性，将产品分别置于-28℃、-5℃、20℃、55℃，相对湿度均不大于75％的环境条件下放置14天。进行相应指标的检测，结果为：

产品生物学评价：细胞毒性小于或等于1级，无皮肤及黏膜刺激性、无致敏性；

产品在偏光显微镜下观察，脂质体形态完好，粒径小于200nm；

其余理化指标及无菌指标均未发生变化。