[发明专利]一种粉末混合物的拉曼光谱准确定量分析方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工、食品、制药等行业的拉曼光谱分析和检测领域，具体是一种粉末混合物的拉曼光谱准确定量分析方法。

背景技术

药物粉末混合是许多医药产品生产过程质量控制的关键环节之一。拉曼光谱技术因其具有无损、快速、样品制备简单(很少需要、甚至不需要对样本进行预处理)、光谱特征强以及可实现在线分析等优点，使其在药物分析领域有广阔的应用前景。拉曼光谱在工业过程分析和质量控制中的应用是光谱过程分析研究工作者所研究的热点之一，也正受到国际上众多制药公司的密切关注。随着激光技术和检测器技术的发展以及新的拉曼光谱技术和方法的提出，拉曼将为医药生产的现代化、粉末混合过程的实时在线质量控制提供有效途径。

虽然光谱过程分析研究工作者已尝试将拉曼光谱应用于药品质量控制中指标成分的含量测定并取得一定的进展，但是目前使用拉曼光谱技术对粉末混合物中指标成分的定量结果的精确度还有难以满足实际分析的要求。迄今为止，应用拉曼光谱技术进行定量分析是建立在如下假设的基础上，即：分析物的拉曼光谱峰的强度与分析物含量之间存在线性比例关系。然而在进行实际分析检测时，样本的拉曼光谱强度除与待分析物含量有关外，还受到光谱仪器光学系统参数(如：激光光源功率、样本被光源所照射并被拉曼光谱仪器所观察到的有效体积、样本校准情况)的影响，因此需要采用外标法或内标法加以校正。但是，在使用拉曼光谱仪器对复杂体系进行原位实时分析时，通常无法对样本进行任何预处理，这使得外标或内标技术很难应用于复杂体系的原位实时拉曼光谱定量分析。此外，如果样本是固体粉末或悬浮液等含有固相组分的复杂多相体系时，体系的物理性质(如：固相颗粒的大小、堆积紧密度等)变化会对样本拉曼光谱强度产生乘子效应影响，采用内标(或外标)技术也无法有效地消除这种由粉末样本的物理性质变化所导致的样本拉曼光谱强度变化。

近年来，光谱过程分析研究工作者们尝试采用化学计量学方法，如：多元线性回归(Multivariate Linear Regression，MLR)、主成分回归(Principal Components Regression，PCR)、偏最小二乘法(Partial Least Squares Regression，PLS)等多元校正方法来提高拉曼光谱定量分析的准确度，并对某些简单的均相体系的定量分析取得了比较满意的结果。然而，当分析对象是固体粉末或悬浮液等含有固相组分的复杂多相体系时，采用传统多元校正方法如PLS和PCR所得定量分析结果通常不尽如人意。其主要原因在于：PLS和PCR等多元校正模型并没有明确地阐明样本物理性质变化与拉曼光谱强度变化之间的定量关系，所以很难从含有固相组分的复杂多相体系的原位实时拉曼光谱数据中提取出有用的化学信息(注：化学信息是指样本中待测化学组分的浓度，或样本的其他化学性质)。

国内外早有研究证实：粉末样本物理性质变化(如：颗粒大小、堆积紧密度等)对样本拉曼光谱强度有显著影响。但鲜有关于怎样消除粉末样本物理性质变化对样本拉曼光谱强度的影响，从而提高粉末样本拉曼光谱定量分析准确度方面的研究工作。目前，人们通常使用Multiplicative Signal Correction-MSC、Standard Normal Variate-SNV、Extended Inverse Scatter Correction-EISC、以及Extended Multiplicative Signal Correction-EMSC等光谱预处理方法来试图消除样本物理性质变化所带来的乘子效应。但是这些光谱预处理方法均对待测体系有着非常苛刻的要求。例如：MSC、SNV和EISC要求不同样本间化学成分变化很小，光谱形状具有高度相似性；而EMSC的使用则要求首先获得复杂样本中每一个组分的纯光谱。这些要求在实际应用中是很难满足的。另外，除EMSC外，这些光谱预处理方法均为经验方法，它们不能从理论上保证其结果的可靠性。因此，为了实现应用拉曼光谱技术对粉末混合样本等复杂多相体系进行准确定量分析，非常有必要发展一种适用于含有固相组分的复杂多相体系、且容易实现的、性能优良的拉曼光谱准确定量分析技术，这对于当前原位实时光谱过程分析技术的研究和应用具有十分重要的意义。

发明内容