[发明专利]一种盐酸氨溴索脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸氨溴索注射剂，具体涉及一种盐酸氨溴索 脂质体注射剂及其制法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

盐酸氨溴索，其化学名称为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基) 氨基]环已醇盐酸盐，分子式：C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl，分子量：414.57， 其结构式如下：

盐酸氨溴索具有促进粘液排除及溶解分泌物的特性，可促进呼 吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排 痰，改善呼吸状况。应用盐酸氨溴索治疗时，病人粘液的分泌可恢 复至正常状况，咳嗽及痰量通常显著减少，呼吸道粘膜上的表面活 性物质因而能发挥其正常的保护功能。

盐酸氨溴索在水中微溶，该药口感剧苦、麻，而此苦味和麻感 持久，且其不能通过常规地加入增甜剂和矫味剂而得到掩蔽，致使 患者的服药依从性差，尤其不利于儿童给药。所以目前盐酸氨溴索 制剂剂型以胶囊、片剂及口服液为主，这些剂型对儿童来说服用不 方便，但目前还不能制成另人满意、符合药品标准的服用及携带方 便、易于吸收、适合儿童服用的颗粒剂。

用盐酸氨溴索制备颗粒剂存在的主要难题是难以筛选出有效 的矫味剂以遮掩其极强的苦味，虽然目前可用于制备颗粒剂的矫味 剂较多，但在通过大幅提高蔗糖等矫味剂(通常蔗糖用量要为盐酸 氨溴索的700倍方可将其苦味掩盖住)的用量来矫味时，又会因为 含糖太高而使颗粒剂易于吸潮、结块、药效降低，并且使其极易变 质，不能够保存，失去实际应用价值。

专利文献CN1954808A一种高剂量盐酸氨溴索冻干制剂及其 制备方法。盐酸氨溴索除作为祛痰药外，在大剂量使用时还具有增 加肺表面活性物质生成，抑制超氧化物和过氧化物生成的作用，在 临床上广泛用于新生儿呼吸窘迫综合征和急性呼吸窘迫综合征，以 及急性肺损伤的治疗。为了适应临床需要，须生产高剂量规格的盐 酸氨溴索针剂。由于盐酸氨溴索的水溶液不够稳定，特别是遇光易 降解，另一方面，盐酸氨溴索在水中的溶解度不够大，在室温下， 1毫升水仅能溶解约15毫克的盐酸氨溴索，因此，按常规方法制 备高剂量规格的盐酸氨溴索针剂，特别是稳定性高的冻干制剂十分 困难

专利ZL200910017862.4一种氯雷他定氨溴索药物组合物的脂 质体，其特征在于包含重量份计的组分：氯雷他定1份、盐酸氨溴 索5份、蛋黄卵磷脂3-30份、胆固醇1-14份、脱氧胆酸钠1.2-10 份和泊洛沙姆188 3-18份。

专利文献CN1628645A，揭示了盐酸氨溴索口腔崩解片的制备 方法。口腔崩解片是口腔不需水或仅有少量水存在下置于舌上，遇 唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效。通过添加常规矫味 剂和泡腾剂的盐酸氨溴索口腔崩解片能快速崩解，也能瞬时掩盖口 服给药的苦味和麻感，但是完全崩解后，口腔内仍会遗留下盐酸氨 溴索的苦味、麻感，也就是说这种常规制备方法并不能完全掩盖盐 酸氨溴索的不良口感。

专利文献CN1628647A揭示了一种盐酸氨溴索颗粒剂，该发明 通过添加矫味剂(如蔗糖、甜菊甙、芬美意)和香精来掩盖药物极强 的苦味，但该药是微溶于水的，导致小部分溶解在水中的药物，仍 具有较强的苦味和麻感。

专利文献CN101416956A公开了一种供静脉用盐酸氨溴索注 射液，它是由活性成分盐酸氨溴索和药学上可接受的载体如：水溶 性填充剂、PH调节剂、稳定剂、注射用水、渗透压调节剂等组成 的稳定型药物组合物。专利文献CN101647777A公开了盐酸氨溴索 小容量注射液及其制法。专利文献CN101224196A公开了盐酸氨溴 索冻干粉针及其制法。

以上制剂处方虽然经过精心的筛选，但是其产品依然逃脱不 了，普通制法制备注射剂，物理和化学性质稳定性差；长期存放药 品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用等顽点，给临 床使用会带来隐患。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质 体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将 药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在 靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具 有良好的靶向性和生物相容性。