[发明专利]一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法。

背景技术：

玻璃酸(Hyaluronic acid，简称HA)，是由(1→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖-(1→4)-O-β-D-葡糖醛酸双糖重复单位所组成的直链多聚糖，分子式为(C₁₄H₂₁NO₁₁)n，分子量变化范围为2×10⁵～7×10⁶。

玻璃酸一般为钠盐形式，为白纤维状或粉末状固体，有较强的吸湿性，溶于水，不溶于有机溶剂，可作为眼科手术辅助用药及变形性膝关节病和肩关节周围炎的辅助治疗，还在组织生成、创伤愈合、肿瘤入侵和调节细胞功能诸方面具有重要的生理功能。玻璃酸钠主要用作眼科手术用药医用透明质酸钠凝胶和骨科用药玻璃酸钠注射液的原料。

医用玻璃酸钠凝胶一般为0.5/支或1ml/支，玻璃酸钠注射液一般为2.0/支或2.5ml/支，配液常采用震荡溶解法和搅拌溶解法：(1)震动溶解法：玻璃酸钠全部加入PBS中后，打开振荡器先溶胀16～20小时，再振荡8-12小时，使玻璃酸钠完全溶解成透明粘稠状液体后取样送检，合格后灌装。(2)搅拌溶解法：玻璃酸钠全部加入PBS中后，打开搅拌溶解10小时以上，使玻璃酸钠完全溶解成透明粘稠状液体后取样送检，合格灌装。这种两种工艺方法均有诸多缺点：

震荡溶解法缺陷：

1.传统的震动溶解方式溶解时间较长，能耗较大，导致生产成本高；不利于大生产操作。

2.玻璃酸钠为高分子化合物，在温度较低时候易形成网状结构，吸水慢导致扩散慢，另外，水分子进入网状结构内部形成了不流动的半固体凝胶，震动过程高分子凝胶流动性差，溶液均匀性差。

3.溶解过程包括有限溶胀和无限溶胀过程，玻璃酸钠分子粒径在1-500nm之间，粘度大，不受重力影响，震荡有限溶胀过程中玻璃酸钠加入后不易分散到PBS中，容易在液面漂浮和形成团块，使有限溶胀过程变得相当缓慢，给制备过程带来困难。

4.无限溶胀过程中高分子溶液稳定性主要由高分子化合物水化作用和荷电两方面决定的。玻璃酸钠分子中含有亲水集团如-COONa-、-NH₂-、-OH-，加上荷电作用，能与水形成牢固的水化膜，可以阻止分子之间的相互凝聚，形成匀相的分散体系。但由于PBS体系中含有氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，这些电解质的强烈水化作用，结合大量的水化膜，从而促使高分子化合物凝结而沉淀，这一过程称为盐析。由于震荡溶解过程本身时间较长，盐析过程不可忽略，盐析过程的电解质水化作用，从而使无限溶胀过程变的更慢。

传统搅拌溶解法缺陷：

1.搅拌溶解法由于搅拌产生的剪切力，对分子量产生破环，导致玻璃酸钠高分子发生断链现象，平均分子量下降明显，使产品质量不稳定，质量指标发生波动，不利于大生产操作。

2.激烈的搅拌产生搅拌热，使温度上升，由于玻璃酸钠属于不耐热的产品，热会导致玻璃酸钠分子降解，平均分子量下降，产品质量不稳定。

3.搅拌运动将空气泡打成小气泡，增加气体与药液接触面和接触时间，搅拌产生径向运动，形成涡流，延长气泡在药液中停留时间，搅拌使药液气泡明显增多，气泡中含有较大量的氧，氧是药物制剂氧化的主要因素，也是需氧菌繁殖的重要因素，使产品质量不稳定。另外，临床要求注射剂不能含有气泡，传统的配液过程中主要通过抽真空方法去气泡，效果明显，能去除70-80％气泡，但由于真空泵的真空度无法达到-0.1MPa以下，抽气泡不完全，导致成品中任然残留少部分小气泡，给灌装带来难度。

4.搅拌使泡沫增多，一方面为了防止溢出必须降低装液系数，降低了生产能力，另外一方面，搅拌使泡沫液位上下移动，部分药液粘附在灌顶或罐壁上，甚至顶至轴封，增大了粘附的药液与氧接触机会，增加了染菌风险，还给清洗灭菌带来难度。

发明内容：

本发明的目的是提供一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法以克服上述生产工艺方法的不足，该方法溶解时间较短，该方法制备的玻璃酸钠配液无菌保障更高，粘度损失较小，药液更均一，气泡更少。

为实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案是：

一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)向配液罐中加入PBS溶液，开动搅拌；在小于150转/分钟的转速搅拌下加入玻璃酸钠；