[发明专利]一种合成S-扁桃酸的新工艺

说明书

一、技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种合成S-扁桃酸的方法。 

二、背景技术

S-扁桃酸的化学结构式如下： 

RS-扁桃酸，化学名α-羟基苯乙酸，又名苦杏仁酸，具有较强的抑菌作用，可用于治疗泌尿系统感染疾病。同时，扁桃酸及其衍生物还是重要的精细化工中间体、医药生产等多个领域都有广泛的应用。S-扁桃酸(S-(+)-扁桃酸，右旋扁桃酸)是一种具有光学活性的扁桃酸，其应用除了扁桃酸的应用范围外，还主要用于不对称合成和光学拆分上。 

RS-扁桃酸及其衍生物是一种重要的β-内酰胺侧链修饰剂，在头孢孟多等抗生素的生产中被大量应用，除此之外扁桃酸是合成环扁桃酯(血管扩张剂)、扁桃酸乌洛托品(尿路消毒剂)、苯异妥因(抗抑郁剂)、扁桃酸苄酯(镇痉剂)的原料。具有单一构型的扁桃酸及其衍生物是不对称合成中重要的手性中间体，被广泛应用于光学纯的氨基酸、血管紧张肽转化酶抑制剂、辅酶A的合成，如S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体材料。 

S(R)-扁桃酸及其衍生物容易转化为芳香乙醇胺类化合物，α-羟基芳香乙酰胺类化合物、苯甘氨酸衍生物等重要精细化工中间体，如苯环上单氟或多氟取代的扁桃酸衍生物(如临氟扁桃酸、间氟扁桃酸、2，4-二氟扁桃酸等)是一类控制体重的苯乙醇胺类药物的重要中间体。3，5-二氟扁桃酸的酰胺衍生物是一种很好的C-端氨基醇二肽Aβ抑制剂，间氯扁桃酸也被应用于制备一类吗啡啉的衍生物，作为兽药来提高新生家畜存活率和饲料利用率。 

随着世界生物化工的快速发展，手性药物已成为国际新药研究和开发的方向之一。药物拆分是当今市场热点，拆分后的药物不只是药效提高一倍，毒副作用也大大降低。据不完全统计，目前市场销售的1850种药物中，天然和半合成药品523种，手性药物占517种；化学合成药1327种，手性药物就占528种。至2005年，经拆分的手性药物次占到药物市场60％以上。S-扁桃酸可作为″万能″拆分剂，特别是醇胺类药物的拆分，市场前景看好。 

目前，合成S-扁桃酸的报道虽然较多，但其生产方法主要是以苯乙酮、乙酸乙酯、甲苯、盐酸、片碱为原料，先后经过氯化、中间体分离、水解、酸化脱色、萃取、蒸馏、结晶等工序得到RS-扁桃酸。之后再经过成盐、重结晶、萃取、蒸馏、结晶、分离、烘干等工序得到S-扁桃酸。该工艺的产率虽然达到了85％左右，但所生产出来的RS-扁桃酸纯度不高，需多次重结晶才能达到99.5％以上的纯度；手性拆分时不能同时得到高拆分率和高纯度。生物转化法和电化学法虽然是现阶段的研究热点，生物转化法所得的产品无需拆分，但需要培育出稳定生物活性的酶和微生物以及提高他们的重复利用率，目前较少用于生产中；电化学法合成具有相应条件温柔、手性试剂用量少、易于分散等特点，但存在所合成出来产物光学收率低、电极寿命低等缺点，也未能实现工业化。中国专利CN 1709850A提供了一种以苯甲醛为原料经过氢化后得到扁桃腈，再加入无机酸水解，得到RS-扁桃酸，该专利方法在腈化反应中需要浓硫酸作为催化剂，在RS-扁桃酸后期纯化精制的过程中需要加入除硫步骤，腈化反应所使用的氰化物为气体，在运输、贮存以及使用上有很大的危险性，而且受生产环境的温度影响较大，不适合工业化生产。关于RS-扁桃酸的拆分方法主要有以下几种： 

1、Ryoichi等以RS-扁桃酸为原料，R-(-)-苯甘氨酸丁酯作为拆分剂，最后处理后得到光学纯度为98.4％的S-(+)-扁桃酸，由于该方法在拆分溶剂中加入了酸液，增加了后续处理的难度，并且使得所得到S-扁桃酸纯度不高； 

2、美国专利US 4259521以D-2-氨基-1-丁醇作为拆分剂，最终得到光学扁桃酸的理论收率为75％～85％，未提及纯度； 

3、日本专利JP57198097报道了以苯甲酰甲酸为底物，用乳酸杆菌或Pediococcus发酵，后经乙酸乙酯萃取，以正己烷和丙酮为洗脱液，于硅胶柱上进行柱层析分离，最后得到S-扁桃酸，但产率不到50％，不适合工业生产； 

三、发明内容

本发明从以甲苯为原料，经卤化、氰化、溴化、酸化结晶得到RS-扁桃酸，再通过制定拆分剂进行拆分，最终得到S-扁桃酸及其副产物L-扁桃酸。本发明所使用方法简单，反应条件较为温和，易于操作，反应时间短，产品纯度在99.5％以上，光学纯度在99.8％以上，适合工业化生产。 

本发明采用以下技术方案解决现有S-扁桃酸现有生产工艺中的溶剂用量大、拆分效果不佳、需多次结晶才能得到高纯度的S-扁桃酸等问题。