[发明专利]一种T-2烯霉素的注射制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物，特别涉及一种含T-2烯霉素的注射制剂。

背景技术

T-2烯霉素是由多种真菌产生的单端孢霉烯类物质。其结构式见下图：

                                                             

近年来国内外对T-2烯霉素开展了广泛的研究，对T-2烯霉素的毒理学作用有了更加全面的了解。

    T-2烯霉素具有较强的毒性作用，可直接刺激皮肤和黏膜，穿透上皮组织。该毒素几乎可以影响所有亚细胞水平的活动。据报道，T-2烯霉素具有多重毒性作用机制，如，在机体内可诱导产生自由基，从而引起细胞核谷胱甘肽硫转移酶活性降低；能抑制小鼠的胸腺、骨髓和肝脏细胞DNA和蛋白的合成；能与胞浆膜上的脂质分子和蛋白质结合，进而影响膜功能；能抑制白细胞介素-2 mRNA合成酶，从而使得该mRNA生成量减少；能引起大鼠肝脏NADPH细胞色素c和NADH细胞色素b5还原酶活性降低，并伴随着脂肪过氧化能力和谷胱甘肽脱氢酶系活性升高；并能干扰大鼠肝脏细胞线粒体呼吸链的电子传递过程。

    进一步的研究表明，T-2烯霉素主要作用于细胞分裂旺盛的组织器官，如胸腺、骨髓、肝、脾、淋巴结、生殖腺及胃肠粘膜等，抑制这些器官细胞蛋白质和DNA合成，并可引起淋巴细胞中DNA单链的断裂。对家猪、家禽、牛等动物的毒性相对较强，对成年人的毒性作用低于幼儿。经呼吸道吸入中毒报道很少，主要是经口摄入后导致中毒。人类长期经口摄入T-2烯霉素会出现流涎、呕吐、腹痛、头痛、头晕等症状。

    最近研究表明，T-2烯霉素虽然具有一定的毒性作用，但也具有显著的广谱抗肿瘤活性，体外对癌症细胞具有极强的杀灭作用, 纳克级的T-2烯霉素即可显著抑制白血病K562细胞株、肺癌NCI-460细胞株、肝癌SMMC-7721细胞株、肺癌A549细胞株、人脑胶质瘤U251细胞株、结肠腺癌LS174-T及LOVO株等肿瘤细胞株的生长。且对白细胞具有天然的靶向性。裸小鼠体内实验表明，将白血病K562细胞株接种至裸鼠皮下，制成实体瘤模型后，瘤内注射给予T-2烯霉素5mg/kg，每日一次，连续给药5天，可使实体瘤组织细胞坏死分解。T-2烯霉素对消化道肿瘤有明确的化疗作用，化疗效果强于消化道一线化疗药物5-FU。

    国内发明专利CN200910019618.1（发明人厉保秋，申请人山东大学，公开公告日2009年07月22日，公开公告号CN101485653A）、CN200910019619.6（发明人厉保秋，申请人山东大学，授权公告日2011年2月2日，授权公告号CN101513399B）、CN200910014633.7（发明人厉保秋，申请人山东大学, 授权公告日2011年3月30日，授权公告号CN101491518B）、CN200910019620.9（发明人厉保秋，申请人山东大学，授权公告日2010年12月8日，授权公告号CN101485654B）、CN200910014627.1（发明人厉保秋，申请人山东大学，申请日2009年3月3日，公开公告号CN101491517A）、CN201010258665.4（发明人厉保秋，申请人山东大学，申请日2009年3月3日，公开公告号CN101940565A）、CN201010258681.3（发明人厉保秋，申请人山东大学，申请日2009年3月3日，公开公告号CN101984963A）、201010258664.X（发明人厉保秋，申请人山东大学，申请日2009年3月3日，公开公告号CN101984962A）和CN201010258682.8（发明人厉保秋，申请人山东大学，申请日2009年3月3日，公开公告号CN101984964A）已经分别公开了T-2烯霉素在治疗白血病、骨癌及骨髓增生异常、实体瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑肿瘤及肾细胞癌等癌症中的意图，其中发明专利CN200910014633.7公开了一种T-2烯霉素的植入制剂，用于治疗实体瘤，具有理想的效果，且可以避免T-2烯霉素的毒性作用。

    然而，T-2烯霉素用于非实体瘤时，无法采用瘤内埋植给药，而口服或静脉注射给药，需要克服T-2烯霉素难溶于水、生物利用度低、口服或静脉注射给药存在副作用等问题，避免T-2烯霉素注射给药过程中对血管组织的刺激。