[发明专利]一种甘草酸修饰羧甲基壳聚糖纳米粒及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种肝肿瘤靶向性甘草酸修饰羧甲基壳聚糖纳米粒，其特征在于是由亲水性的羧甲基壳聚糖和疏水性的聚甲基丙烯酸烷基酯、聚丙烯酸烷基酯或聚氰基丙烯酸烷基酯接枝共聚形成的具有疏水内核、亲水外壳的核壳结构纳米粒，亲水外壳的表面共价连接有甘草酸；

其中，羧甲基壳聚糖与疏水性单体甲基丙烯酸烷基酯、丙烯酸烷基酯或氰基丙烯酸烷基酯的质量体积比为1:0.25~1:4 g/ml，甘草酸基团的含量为纳米粒质量的2~40% 。

2.根据权利要求1所述的纳米粒，其特征在于所述的羧甲基壳聚糖为氧取代羧甲基壳聚糖，分子量范围为10,000~500,000 Da。

3.根据权利要求1所述的纳米粒，其特征在于所述的甲基丙烯酸烷基酯为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯和甲基丙烯酸己酯中的一种或一种以上；所述的丙烯酸烷基酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸己酯中的一种或一种以上；所述的氰基丙烯酸烷基酯为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸异丁酯、氰基丙烯酸己酯中的一种或一种以上。

4.根据权利要求1-3之一所述的纳米粒，其特征在于纳米粒为球形，粒径为100~300 nm。

5.一种如权利要求1—4之一所述的肝肿瘤靶向性甘草酸修饰羧甲基壳聚糖纳米粒的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

（1）将羧甲基壳聚糖溶解于水中，加热至30~50 ℃，加入疏水性的甲基丙烯酸烷基酯、丙烯酸烷基酯或氰基丙烯酸烷基酯，搅拌，加入引发剂，升温至70~85 ℃，反应2~24 h，纯化，冷冻干燥，得羧甲基壳聚糖纳米粒； 

（2）将甘草酸溶解于pH 8.0~10.0的碳酸盐缓冲液中，加入高碘酸钠溶液，冰浴下避光搅拌6~12 h，得甘草酸氧化产物甘草酸醛溶液；

（3）将步骤（1）的纳米粒产物分散于水中，加入步骤（2）的甘草酸醛溶液中，室温下避光搅拌12~36 h；加入硼氢化钠水溶液，室温下避光搅拌12~36 h；纯化，冷冻干燥，得甘草酸修饰羧甲基壳聚糖纳米粒；其中，甘草酸醛与羧甲基壳聚糖纳米粒的质量比为0.25:1~4:1 g/ml 。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾的一种，用量为反应体系的0.01~0.2% g/mL。

7.根据权利要求5所述的纳米粒的制备方法，其特征在于高碘酸钠与甘草酸的摩尔比为1:1~4:1，硼氢化钠与甘草酸醛的摩尔比为1:1~4:1。

8.一种肝肿瘤靶向性甘草酸修饰羧甲基壳聚糖载药纳米粒，其特征在于以权利要求1~4之一所述的纳米粒为载体，包载疏水性药物制成；其中，疏水性药物与肝肿瘤靶向性甘草酸修饰羧甲基壳聚糖纳米粒的质量比为1:5~1:20。

9.根据权利要求8所述的载药纳米粒，其特征在于所述疏水性药物为抗癌药物和分子探针中的一种或几种的混合物。

10.根据权利要求9所述的载药纳米粒，其特征在于所述抗癌药物为紫杉醇、阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、全反式维甲酸、喜树碱中的一种或几种的混合物；所述疏水性分子探针为荧光标记物、放射性分子、磁性分子、温度敏感型或pH敏感型分子。

11.一种如权利要求8-10之一所述的载药纳米粒的制备方法，其特征在于具体步骤如下：将权利要求1—4之一所述的肝肿瘤靶向性甘草酸修饰羧甲基壳聚糖纳米粒分散于pH 7.4的磷酸缓冲液中，加入用有机溶剂溶解的疏水性药物，室温搅拌0.5~4 h，冰浴下脉冲式超声，透析除去残留有机溶剂，得载药纳米粒悬液。

12.根据权利要求11所述的载药纳米粒的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。

13.根据权利要求11所述的载药纳米粒的制备方法，其特征在于所述脉冲式超声的条件为输出功率100 W，工作2 s，间歇2 s。