[发明专利]二苯硒醚、二苯硒亚砜、二苯硒砜类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种二苯硒醚、二苯硒亚砜、二苯硒砜类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂和肿瘤血管破坏剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。

Combretastatin A-4（CA-4）是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管破坏活性，其前药CA-4磷酸盐（CA-4P）已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。

相关报道参见Pettit G. R.,  et al. Experientia,  1989,  45,  209; Nam N.H. Current Medicinal Chemistry,  2003,  10,  1697; Tron G.C.,  et al. Journal of Medicinal Chemistry,  2006,  49(11),  3033-3044； Mousset C.,  et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,  2008,  18(11),  3266-3271. 

20世纪八十年代，世界卫生组织认可：硒，具有明显的抗肿瘤作用。硒的抗肿瘤作用主要表现为：硒是肿瘤细胞的杀伤剂，硒是肿瘤细胞的能量阻断剂，硒是抗肿瘤药物的药效增强剂。包含CA-4结构特征的二苯硒醚、二苯硒亚砜、二苯硒砜类化合物及其相关化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂和肿瘤血管破坏剂的研究目前尚未见报道。

发明内容

二苯硒醚、二苯硒亚砜、二苯硒砜类化合物，其结构如下：

X为硒Se、硒亚砜SeO、硒亚砜水加成物Se(OH)₂及硒砜SeO₂；

R₁~R₃各自独立地为C₁~C₆烃基、C₁~C₆烃基氧基或卤素原子，且R₁~R₃不同时为卤素，或者相邻的两个取代基可以为-OCH₂O-从而构成五元环；

R₄~R₈各自独立地为氢、C₁~C₆烃基、C₁-C₆烃基氧基、苄氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C₁-C₆烃基氨基、C₂-C₆二烃基氨基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH₂O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基可以为-CH=CH-CH=CH-从而构成六元环。

当R₄~R₈含有羟基、胺基、C₁-C₆烃基氨基时，羟基、胺基、C₁-C₆烃基氨基可以与C₁-C₆饱和或不饱和酸、磷酸或甘氨酸等人体内二十种氨基酸成酯或者酰胺。

所述X优选硒、硒亚砜。

该化合物还包括二苯硒醚、二苯硒亚砜、二苯硒砜类衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物。

所形成的在药学上可接受的无毒盐为该衍生物与酸或碱所形成的盐；所述结晶水数目为0-16中的任意整数。

所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、马来酸、延胡索酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。

所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、氨水、乙醇胺、三乙胺。

本发明优选部分化合物结构如下：

化合物1：

3, 4, 5-三甲氧基苯基-4-甲基苯基硒醚

化合物2：