[发明专利]一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂

说明书

所属技术领域

本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。随着生命科学的迅速发展和有关肿瘤致病机制和发病机制的分子生物学研究的深入开展，分子生物学因素在肿瘤发生中的突出作用被逐步揭示，影响细胞生长、增殖的基因和参与细胞生长增殖调控的各种因子的失活成为肿瘤发生的关键诱因。因此，对肿瘤的致病和发病机制的分子生物学研究为开发低毒高效针对特异性分子靶标的抗肿瘤药物提供了基础[谢爱华，廖晨钟，李伯玉.以组蛋白去乙酰化酶为靶标的抗癌药物研发进展[J].中国新药杂志，2005，14(1)：10-14.]。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一，其催化组蛋白的去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，牵涉到促基因沉默的诸多过程。在正常生理状态下，组蛋白乙酰基转移酶(HAT)与HDACs对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下，HDACs的活性明显增强，使得原有的基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变[王生余，张旭辉.新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂[J].国际肿瘤杂志，2006，33(6)：404-406]。HDACs成为表观遗传学中抗肿瘤药物设计的重要和潜力靶点。

现今研究多集中在已有的具备HDACs抑制活性的抗肿瘤药物的化学修饰与结构改造，以增强其药效及减轻毒副作用等，而从HDACs结构特点与生物学功能本身出发设计作用于特定靶点与特定通路的抗肿瘤药物尚在少数。

本发明从HDACs结构特点与生物学功能本身出发设计并合成了迄今为止未见报道的对HDACs具有抑制作用的新化合物(E)-4-(3-羟氨基-3-氧代-1-丙烯基)-2-甲氧基苯酚-4-((5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸酯(代号XLS-1)。

发明内容

本发明提供了一种化合物(E)-4-(3-羟氨基-3-氧代-1-丙烯基)-2-甲氧基苯酚-4-((5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸酯(代号XLS-1)及其合成方法，化合物结构式如式1所示，为HDACs抑制剂，用于治疗恶性肿瘤。化合物的分子量为542.62。

附图说明

图1.(E)-4-(3-羟氨基-3-氧代-1-丙烯基)-2-甲氧基苯酚-4-((5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸酯的合成工艺。

化合物XLS-1对HDACs和人白血病U937细胞的生长和增殖的抑制作用均明显优于常用的HDACs抑制剂滴菌素A(trichostatin TSA)。

具体实施方式

一、合成实施例

1.合成工艺：如图1所示。

2.实验操作

(1)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的合成：

2，5-二甲基-2，5-己二醇(7.31g，50mmol)加至12mol/L盐酸(60ml)中，加热至85℃搅拌1h，冷却至室温，抽滤，滤饼溶于二氯甲烷中，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物于室温减压(0.7～13.3Pa)干燥，得白色粉末状固体2，5-二氯-2，5-二甲基己烷(7.50g，82％)。

(2)1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘的合成：

2，5-二氯-2，5-二甲基己烷(7.32g，40mmol)加至苯(80ml，900mmol)中，搅拌下加入无水三氯化铝(0.53g，4mmol)，加热回流反应2h反应液倾至冰水中，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液于40℃减压回收苯，剩余物于室温减压(0.7～13.3Pa)干燥，得类白色半固体1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(6.83g，90％)，直接用于下步反应。

(3)1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-硝基萘的合成：