[发明专利]一种四取代咪唑的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种四取代咪唑的合成方法。

(二)背景技术

咪唑是一类非常重要的氮杂环化合物，在许多领域都有应用。例如，医用药物、天然产物、聚合物、卡宾配体和离子液体等，参见(J.Med.Chem.1990，33，1330；J.Med.Chem.1998，41，4744；Macromolecules 2003，36，1047；Chem.Rev.1996，96，2239；Chem.Rev.2009，109；Chem.Rev.2002，102，3667.)。

传统合成咪唑衍生物的方法反应条件苛刻，如反应需要使用强碱，或高温，或反应产生酸副产物等，参见(Chem.Ber.1953，86，88；Ber.Dtsch.Chem.Ges.1882，15，1268；F.Kunckell，Ber.Dtsch.Chem.Ges.1901，34，637.J.Org.Chem.1977，42，1153.)。在之后人们开发的一系列合成咪唑衍生物的策略中大都采取了取代反应及催化环化反应。然而这些反应需要使用简单的咪唑为起始原料，或难以合成的反应前体为原料，或使用了有毒且昂贵的试剂或金属催化剂。因此，开发一种经济的、简便的制备咪唑衍生物的方法尤为重要。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便、反应条件温和、收率高、选择性好的四取代咪唑化合物的合成方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种如式III所示的四取代咪唑化合物的合成方法，所述的方法以如式I所示的烯基叠氮、如式II所示的硝酮为原料在无水硫酸镁为促进剂和1，2-二氯乙烷为溶剂存在下，在50～80℃条件下反应24～48h，TLC检测直至烯基叠氮消失，待反应结束后，将反应液冷却浓缩，经以石油醚∶乙酸乙酯体积比为10∶1的混合溶剂作为洗脱剂的柱层析洗脱，收集监测到的所有产物的洗脱液部分，旋蒸除溶剂后得1，2，4，5-四取代咪唑；所述的烯基叠氮∶硝酮∶无水硫酸镁物质的量比为1∶1.5～3∶2～8；所述的烯基叠氮∶1，2-二氯乙烷物质的量比为1∶210～300，式I、式II或式III中，R₁为-C₆H₅或-3，4，5-tri-MeOC₆H₂；R₂为-CO₂Et；R₃为-C₆H₅或-p-MeOC₆H₄；R₄为-C₆H₅或-p-ClC₆H₄，

一种如式III所示的四取代咪唑化合物的合成方法，所述的方法以如式I所示的烯基叠氮、如式II所示的硝酮原料在无水硫酸镁为促进剂和1，2-二氯乙烷为溶剂存在下，在66℃条件下反应48h，TLC检测直至烯基叠氮消失，待反应结束后，将反应液冷却浓缩，经以石油醚∶乙酸乙酯体积比为10∶1的混合溶剂作为洗脱剂的柱层析洗脱，收集监测到的所有产物的洗脱液部分，旋蒸除溶剂后得1，2，4，5-四取代咪唑；所述的烯基叠氮∶硝酮∶无水硫酸镁物质的量比为1∶3∶4；所述的烯基叠氮∶1，2-二氯乙烷物质的量比为1∶210，式I、式II或式III中，R₁为-C₆H₅或-3，4，5-tri-MeOC₆H₂；R₂为-CO₂Et；R₃为-C₆H₅或-p-MeOC₆H₄；R₄为-C₆H₅或-p-ClC₆H₄。

本发明反应式如下：

具体的，将如式I所示的烯基叠氮0.3mmol、如式II所示的硝酮0.9mmol，1.2mmol无水硫酸镁和物质的量为烯基叠氮210倍的1，2-二氯乙烷为原料，置于50mL三口烧瓶中，搅拌加热，在66℃反应48h，TLC检测直至烯基叠氮消失，待反应结束后，冷却浓缩，以石油醚∶乙酸乙酯体积比为10∶1的混合溶剂为洗脱剂的柱层析进行洗脱，分离得到如式III所示的产物四取代咪唑化合物，产物用核磁共振谱和质谱进行鉴定。