[发明专利]镓抑制生物膜形成

说明书

本申请是申请日为2004年12月3日、申请号为200480039693.X、发明名称为“镓抑制生物膜形成”的中国专利申请的分案申请。

该申请享有2003年12月4日申请的U.S.临时专利申请No.60/526,907的优先权权益，在此以其整体引入作为参考。根据国家健康研究所的拨款编号RO1A134954和KO8HL-041173，政府在本发明中拥有权利。

技术领域

本发明总地涉及医疗和工业领域。更具体地，涉及含镓组合物防止或抑制生物膜生长形成以及由其引起的感染。

背景技术

医疗设备的细菌污染通常是由生物膜形成引起的，其导致感染如医院感染。医院肺炎是第二大常见的医院感染，并与死亡率和发病率的最可能诱因相关。例如，从使用机械呼吸设备开始的这些年来，医院肺炎的风险显著升高(Official Statement，American Thoracic Society)。医院感染，尤其是涉及血流或肺的那些通常导致死亡。

美国医院中基于群体的医院感染监视研究表明5％的发病率或表示每1,000名患者-天中5名感染(Wenzel等，2001)。美国医院中流行病学重要的病原体的监视和控制(SCOPE)医院血流感染的监视系统表明粗略的死亡率为27％，随着病原体有极大的改变。来自SCOPE数据库的医院血流感染估算表明70％发生在具有中央静脉导管的患者中(Wenzel等，1999)。SCOPE已经表明所有医院血流感染的49％发生在重症监护室，其中患者通常具有虚弱的免疫系统且细菌常常在呼吸机和/或导管上形成生物膜。

通常医院肺炎还由气管内导管引起，其是导致生物膜生长形成的细菌定殖/污染的常见载体。气管内导管连接口咽环境和无菌的支气管肺泡空间，显著提高了医院肺炎的风险。气管内导管中生物膜的形成在引发呼吸机相关的肺炎中起作用并在导致这样感染的细菌种中选择抗生素抗性(Sottile等，1986；Inglis等，1989；Adair等，1993；Koerner等，1998；Gorman等，2001；Adair等，1999)。

医院血流感染的主要诱因是脉管导管。估算美国(Raad，1998)每年发生约400,000例脉管导管相关的血流感染(CRBSI)。医院感染的另一常见诱因是尿道感染(UTI)，构成所有医院感染的34％(Klempner等，1998)。医院UTI通常与导尿管污染相关。

此外，由于生物膜生长形成的医院感染通常是外科手术的并发症，尤其是在具有失活组织和降低免疫力的癌症和免疫缺失患者中。手术创伤感染构成所有医院感染的17％(Platt和Bucknall，1988)。许多手术创伤感染与缝线的细菌污染相关。

已经使用抗生素和防腐剂来涂覆/浸渍细菌可以在其上生长并形成生物膜的装置，生物膜导致感染如医院感染。然而，尽管通过抗生素控制这些感染很多年，但最终形成生物膜的细菌(例如，铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))对抗生素处理是抗性的，因此使得这些药剂治疗无效。控制生物膜形成的现有防腐剂的耐久性也是有限的。

已经进行了几个测定各种类型的抗微生物处理在控制设备上生物膜形成中的效果的研究。例如，使用双氯苯双胍己烷(chlorohexidine)/磺胺嘧啶银浸渍脉管导管的表面，获得对抗革兰氏阴性杆菌如假单胞菌属(Pseudomonas)的有限活性。二甲胺四环素和利福平浸渍的导管在防止细菌定殖中有一些效果(Darouiche等，1999)。Anwar等(1992)表明用远远超过MIC水平的托普霉素处理将铜绿假单胞菌生物膜细胞数降低了约2个对数，而相同剂量在该生物体的浮游细胞中提供了＞8-对数的降低。将焦亚硫酸钠加入葡萄糖-肝素冲洗中消除了房导管的微生物定殖(Freeman和Gould(1985))。用随后结合头孢菌素用于表面的阳离子表面活性剂(三月桂基甲基氯化铵)涂覆导管，发现比未处理的导管较少受到污染和产生生物膜(Kamal等，1991)。Flowers等(1989)发现局部应用多抗生素膏剂后插入含有银离子的可连接皮下套给导管提供了保护性效果，导致较低的污染率。Maki(1994)提出几种方式来控制中央静脉导管上的生物膜，包括在移植过程中使用无菌技术，使用局部抗生素，最小化导管插入术的持续时间，使用用于静脉注射液的管路(in-line)过滤器，形成机械屏障来防止生物体通过连接导管和外科手术植入套的流入，用抗微生物剂涂覆导管的内腔，和除去污染的装置。