[发明专利]一种用于治疗或预防纤维化疾病的含低剂量西罗莫司的药物组合

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体来讲，本发明涉及用含有低剂量西罗莫司的药物组合治疗或预防肝脏和肾脏的纤维化障碍，硬化性疾病，和狼疮疾病。更具体来讲，本发明涉及控制单剂量给药后的曲线下血药浓度面积(AUC_0-∝；或多次每日给药AUC_0-24h)(约为1到20纳克/毫升＊小时)，在保证药物使用安全性的条件下达到治疗和预防纤维化的目的。

背景技术

纤维化是结缔组织取代实质组织的病理过程，是由感染，自身免疫性疾病，化学物质侵害，或机械性损伤引起的不正常修复反应。

肝纤维化是一种由慢性肝损伤引起的疤痕反应，其起因包括乙型和丙型肝炎，过量饮酒，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，自身免疫疾病，遗传异常，和铁超载等等。肝纤维化影响全世界数千万患者，最终导致肝硬化，肝功能衰竭，和患者死亡。目前的抗病毒和其他疗法往往对纤维化的基础治疗无效，有许多副作用。从未来十年由于丙型肝炎(HCV)和非酒精性脂肪肝疾病的流行引起的肝硬化并发症死亡人数预计将增加两倍，而仅通过肝移植越来越不能满足需求。

肾纤维化是由药物中毒、高血压、糖尿病、持续感冒、感染等致病因素引起的肾脏固有细胞的疤痕反应。细胞受到损伤后，会释放一些细胞因子，如IL-1和肿瘤坏死因子(TNFa)等。这些细胞因子会吸引血液中的一系列的炎症细胞(如白细胞、淋巴细胞、血小板、单核一巨噬细胞等)向系膜区、血管区、肾间质区浸润，并释放一系列的炎性介质导致炎性反应，反过来促进肾脏固有细胞的表型转化。在细胞因子与生长因子持续不停地刺激下，成纤维细胞呈现持续活化增殖状态，并合成细胞外基质(ECM)成分(首先合成分泌纤维粘连蛋白，形成支架结构，然后继续合成胶原I、III、Ⅳ、V成分)。肾脏同有细胞，如系膜细胞、肾小球上皮细胞、肾小管上皮细胞等都可转化成肌成纤维细胞，形成疤痕。

迄今，病理学研究阐明了当肝脏受到损伤后的三种纤维化过程：1)肝星状细胞会被激活并向肝纤维母细胞转化，这一过程可由血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子β1(TGF-β1)介导。2)胆管上皮细胞和普通肝细胞也可转化为具有细胞基质合成能力的肝纤维母细胞，这一过程又称为上皮间质转化。3)出现造成门纤维化的胆管反应。另外，胆管上皮细胞可以表达PDGF和TGF-β1，这些生长因子会促进肝星状细胞分化和上皮间质转化。肾纤维化也经历类似过程。

西罗莫司，又称为雷帕霉素，是一种用于防止器官移植排斥反应的免疫抑制药物。目前国内外上市产品是由美国惠氏公司出品的斥消灵(Rapamune)，作为肾移植手术的免疫抑制药物。西罗莫司是一种大环内酯，首次发现来源于复活节岛的土壤样品中的吸水链霉菌。西罗莫司最初是作为抗真菌剂。然而随后的研究发现，它具有强大的免疫抑制及抗增殖特性。它后来又被证明可延长小鼠的生存并可能对某些癌症起治疗作用。

上市斥消灵有口服液和片剂两种剂型。斥消灵口服液每毫升含1毫克西罗莫司，斥消灵口服液中的非活性成分是Phosal50PG(卵磷脂，丙二醇，单甘油酯，双甘油酯，乙醇，大豆脂肪酸，及维生素C)和聚山梨酯80。斥消灵口服液含有1.5％-2.5％的乙醇。斥消灵口服液包装在单剂量铝复合袋或者为配有给药注射器的琥珀色玻璃瓶。

斥消灵片剂分三种：0.5毫克西罗莫司棕褐色三角形片；1毫克西罗莫司白色三角状片；2毫克西罗莫司黄色至浅褐色三角形片。斥消灵片的非活性成分包括蔗糖，乳糖，聚乙二醇8000，硫酸钙，微晶纤维素，医药釉，滑石粉，钛白粉，硬脂酸镁，聚维酮，泊洛沙姆188，聚乙二醇20000，甘油单油酸酯，巴西棕榈蜡和DL-阿尔法维生素E等成分。0.5毫克和2毫克片剂还含有黄色氧化铁和褐色氧化铁。斥消灵片剂包装在聚氯乙烯/聚乙烯/Aclar/箔吸塑包装片或者高密度聚乙烯瓶。

发明内容

我们在研究中惊人的发现，含有低剂量西罗莫司的药物组合能对上述三种肝纤维化过程均产生抑制作用，并不产生明显的毒副作用。这种低剂量西罗莫司的药物组合的特征是单次给药后，经过测定给药个体全血中的西罗莫司，曲线下血药浓度面积(AUC_0-∝；或多次每日给药AUC_0-24h)约为1到20纳克/毫升＊小时。

本发明提供了低剂量西罗莫司的药物组合用于治疗和预防纤维化疾病：