[发明专利]一种罗替戈汀盐酸盐或自由碱成膜凝胶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明是对罗替戈汀药物剂型的改进，进一步讲是公开一种罗替戈汀盐酸盐或自由碱成膜凝胶制剂，本发明还提供了所述制剂的制备方法，属于医学制药技术领域。

背景技术

药物罗替戈汀 (-)-(S)-2-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-5-羟基-1,2,3,4-四氢萘是多巴胺受体激动剂，可用来治疗帕金斯病。临床研究证明，罗替戈汀经口服进入体内后由于肝脏首过效应失活，因此不能简单的口服给药。若采用普通注射方式给药，作为长期治疗药物，每日一次或多次的注射方式显然将增加患者的痛苦与不适，并且已有证据表明搏动式给药会造成“异动症”的临床表现。异动症的特征在于：“开”周期（运动困难），与“关”周期（运动机能减退或运动不能）交替出现。口服或注射给药治疗出现异动症的帕金森病的患者改为静脉滴注左旋多巴或其它多巴胺受体激动剂后异动症减轻，表明血药浓度的波动会造成异动症，但是持续滴注给药是不方便的，因此，需要开发一种非口服的罗替戈汀剂型，可以均匀地释放药物，增加疗效，避免或减少不良反应，增加药物生物利用度。

经皮给药系统（trandermal therapeutics systems，TTS）提供一种经皮给药的新剂型，该制剂在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。

经皮给药常用的剂型为贴剂（Patch），它带有不透性的外层、可剥离的保护层和含有活性成分的基质或含有活性成分并且含有半透膜的储库。但是，对于给药过程需持续进行的药物，治疗过程中贴剂需要长时间不间断地与皮肤接触，且贴剂本身具有封闭的特点，透气性不好，会引起皮肤瘙痒等不良反应，患者顺应性不好。

WO94/07468公开了罗替戈汀的经皮治疗系统，其中含有存在于两相基质中的活性药物罗替戈汀盐酸盐，该基质主要由疏水性聚合物（连续相）和分散于连续相中的亲水分散相所组成，其中分散相中主要含有药物和水合硅酸盐。所述水合硅酸盐可以提高组合物对亲水性盐的最大可能负载量。用该系统制备的给药系统，对健康受试者和帕金森氏病患者进行了实验，结果表明，该制剂20cm²贴剂（含有10mg罗替戈汀）的平均血药水平为0.15ng/ml，浓度太低，起不到有效治疗的作用。

WO99/49852描述了各种其它的经皮给药系统，该专利申请中给药系统包括背衬层、含有有效量罗替戈汀或其盐酸盐的自粘性基质层和用前揭去的保护膜。基质体系是以丙烯酸脂或以硅氧烷为基础的非水溶性聚合物黏着体系，其中罗替戈汀溶解度至少5%w/w，上述基质基本上不含有无机硅酸盐颗粒。在WO99/49852的实施例1和2和附图1中，对这两种经皮系统做了比较，结果表明，这两种基质制备的给药体系释药速率几乎相同，于所用胶黏剂无关。药物均以近饱和的状态溶解于两种胶黏剂中，尽管在丙烯酸酯中溶解度大，使其含药量高，但聚硅氧烷可以使药物更好的释放到皮肤中，因此这两种效应相互补偿，两种体系所能到达的血药水平彼此等价。采用丙烯酸酯作为粘着剂给药系统（30mg/20cm²）的平均最大血浆浓度为0.12ng/ml，该血药水平太低，同样无法达到有效治疗剂量。

CN1462185A公开了以硅氧烷为基质的贴剂给药系统，优选使用罗替戈汀自由碱，与安慰剂相比，可以使按帕金森氏病统一评定表测得的人类帕金森氏病患者状况改善两个单位，但无血药浓度数据，评定表的结果受主观影响较大，疗效不确切。综上所述，仍然急需研制出可以提供较高血药浓度，使用方便准确的罗替戈汀给药系统。

发明内容

本发明提供一种罗替戈汀成膜凝胶制剂，外用涂抹经皮给药，解决了罗替戈汀口服制剂生物利用度低（生物利用度可达50%）、贴剂不良反应大，不稳定的缺点。

本发明还提供了罗替戈汀成膜凝胶剂的制备方法，适用于工业化生产。

本发明提供的罗替戈汀凝胶制剂，主要包括以下组分（质量%）：

0.5～10%罗替戈汀盐酸盐或自由碱，0.5～10%凝胶基质，0.5～10%成膜基质，0.5～10%有机硅弹性体，0.5～5%pH调节剂，1～20%保湿剂，0～40%乙醇及余量的蒸馏水。

所述成膜基质为羟烷基纤维素类聚合物，包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素等；

所述有机硅弹性体为乙烯基封端聚硅氧烷与含氢硅油经铂金催化体系的聚合物，包括广州标美公司SF600、 SF600A，美国道康宁公司ST-Elastomer 10 等。