[发明专利]恶性B细胞淋巴瘤抗体药物的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及已知恶性B细胞淋巴瘤抗体的新用途。

背景技术

恶性淋巴瘤(ML)是源于淋巴结和淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤，ML可分为何杰金氏淋巴瘤(HD)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)两大类。在我国，恶性淋巴瘤新发病例中，NHL患者占85～90％。在NHL中，预后较好的低度恶性淋巴瘤在我国的发病率较低，约占NHL的5％；而预后较差的高度恶性淋巴瘤发病率较高，占NHL的30％左右。调查显示，随着时间的推移和社会经济的发展，恶性淋巴瘤呈现增长的趋势，其中HD相对稳定，而NHL的发病率和死亡率均在上升。非何杰金氏淋巴瘤的病因与发病机制尚未确定，目前认为与性别、年龄、免疫功能缺失、细菌或病毒感染、环境等多种因素有关。

临床上治疗NHL的方法有化学治疗、放射治疗、手术治疗、骨髓移植等。目前对NHL的治疗以化疗为主，但化疗的短期副作用很明显，而且对复发病人作用不肯定，一般化疗联合方案效果不佳；放疗存在的问题是应用范围较小，而手术对NHL仅起诊断作用，极易复发，需要结合化疗；骨髓移植方法则由于配型困难、排异反应、价格昂贵等原因难以开展。

随着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的发展，免疫疗法在最近几年逐渐成为癌症治疗的主要方法之一。它直接或间接利用人体免疫系统内的免疫细胞及抗体来对抗癌症或减少因癌症或其治疗所引起的副作用，而肿瘤特异性的单克隆抗体类药物是目前免疫治疗的主导方向。

目前在国际上研究的用以治疗NHL的单抗类药物主要是靶向于淋巴细胞表面的抗原，已发表的研究结果中有针对CD20、CD22、CD52、CD19、CD30及HLA-DR等几种抗原的抗体产品。

由National Cancer Insititute研制的人源化IgG1单抗Apolizumab(MoAb Hu1D10)可作用在正常及恶性B淋巴细胞表面的HLA-DR抗原β链上的多个位点上产生抗体依赖性的细胞毒杀作用，在针对复发性或弥漫型CLL或ALL的I期临床试验中，有11％的病人治疗后达到PR，67％的病人为SD，22％的病人为PD。所有的病人都出现了1-2度输注反应(58％乏力、50％恶心、50％高血糖、42％发热、42％风疹和33％头痛)。该药现正处在II期临床试验研究阶段。

由Peregrine Pharmaceuticals公司研制的鼠源型单抗Lym-1(Oncolym)是一种能够特异性识别HLA-DR10抗原的鼠源性IgG2a单抗，该抗原在80％恶性淋巴瘤B细胞表面都有表达。它与淋巴瘤细胞的结合能力明显高于与正常B淋巴细胞的结合能力。在对125I-Lym-1的放射性显像研究中证实，Lym-1对已知的淋巴瘤组织部位有高度的选择性结合，而在正常的组织上结合较少。

在对Lym-1进行的在I期临床试验中，10例病人中有3例出现缓解。IgM HAMA反应均呈阴性。主要的毒性反应表现为：有8例病人出现了在注射近终点时或注射完成后的发热，其中4例最高体温保持在38℃以下，另4例最高体温保持在38～40℃之间，该发热很容易用药控制，而且通常只持续2～4小时；有4例病人在注射后出现了风疹；在研究过程中，没有发现心脏、肝肾或肺部毒性反应；而且在血液学指数方面也没有明显的改变；大多数病人的外周血淋巴细胞没有降低，免疫球蛋白的水平也未发现有明显改变。

放射免疫治疗(Radioimmunotherapy，RIT)则是一种免疫疗法和放射疗法相结合的治疗手段，它是以能与肿瘤抗原结合的物质作为靶向载体，偶联放射性核素作为“弹头”(治疗剂)的肿瘤治疗药物注入体内与肿瘤细胞相关抗原特异结合所致的肿瘤局部比其他正常组织剂量高，达到对肿瘤杀伤而对正常组织损伤小的一种治疗方法，而放免疗法中最常用的靶向载体是肿瘤细胞相关抗原的单克隆抗体。

目前在美国获准上市销售的治疗肿瘤的单抗类放射免疫药物主要有：Zevalin和Bexxar，输液反应及骨髓毒性是其主要毒副反应。3度或4度白细胞减少和血小板减少较为常见，并常发生于治疗后5-7周，并在2-4周后恢复。约5-7％接受Zevalin和Bexxar治疗的患者因感染需要住院治疗。少部分接受Zevalin和Bexxar治疗的患者可出现骨髓增生异常综合症和急性白血病，但这些病人往往先前接受过烷化剂治疗。研究还发现，若患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越严重，则更多的放射性同位素聚集骨髓，从而对正常骨髓的损伤更大。因此，在使用Zevalin或Bexxar治疗前，必须仔细评价患者骨髓情况。淋巴瘤骨髓侵犯超过25％或发现骨髓功能不良者不宜接受Zevalin或Bexxar治疗。