[发明专利]靶向线粒体的三种蒽醌类物质作为鼻咽癌放射增敏剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及三种蒽醌化合物以及这些化合物作为经线粒体介导的鼻咽癌放 射增敏剂的新用途。

背景技术

鼻咽癌是我国南方地区的高发肿瘤之一，大约70％的鼻咽癌患者在治疗过 程中需要用放射治疗，约有40％的患者可以用放疗根治。放射治疗在鼻咽癌 治疗中的作用和地位日益突出。但由于肿瘤细胞的生物学特性及局部微环境等 因素往往导致放疗疗效不尽如人意，100％接受放疗的患者需要放射增敏的辅助 治疗。近年来尽管放疗技术不断提高，但鼻咽癌患者最好的5年生存率仍停留 在30％～50％，放疗后的局部复发率亦高达30％～40％。复发主要与首次治疗后 的残存肿瘤有关，与肿瘤细胞缺氧状态下对射线不敏感或抗拒有关。

近十几年来，肿瘤放射治疗增敏药物的研究和临床应用总体上进展缓慢， 这是因为肿瘤乏氧细胞对放射治疗的抗拒性和肿瘤的侵袭性确切的分子生物学 机理仍不明确，以及放射治疗增敏药物选择性和靶向性较差所致。线粒体是细 胞有氧呼吸的基地和细胞能量储存的重要场所，其基因、蛋白组的状态可能影 响肿瘤的治疗效果。有文献表明：线粒体DNA缺失能降低细胞对射线的敏感性， 细胞的辐射敏感性需要线粒体及多种DNA聚合酶的参与。因此线粒体功能异常 和线粒体DNA的缺失有可能成为放射损伤的敏感指标和放射增敏药物的靶点。 目前以线粒体为靶点的放射增敏剂，未见报道。

在本发明之前，已有文献报道1，8-二羟基-3-乙酰基-6-甲基-9，10蒽醌、1， 8-二羟基-3-甲氧基-6-甲基-9，10蒽醌和1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10蒽醌具有抑 制多种肿瘤细胞的生长增殖能力，如口腔癌、子宫内膜癌和乳腺癌等。但这三 种化合物作为经线粒体介导的鼻咽癌放射增敏剂，未见文献报道。

发明内容

本发明目的：提供三种具有蒽醌类物质的结构特征，以线粒体为靶点而发 挥放射增敏作用的化合物，这些化合物通过与射线联合使用，实现在不增加辐 射剂量的前题下，提高鼻咽癌放射治疗的疗效。

本发明的技术方案是：

本发明首先从多种天然植物中分离纯化出一系列具有生物还原性的药物结 构特征的化合物，并针对放射增敏活性进行结构修饰，发现其中的三种蒽醌类 化合物对鼻咽癌细胞具有较好放疗增敏作用。细胞学实验表明，在无细胞毒作 用浓度下，三种蒽醌化合物可聚集在细胞的线粒体上，与射线联合使用，可促 使线粒体脊肿胀和空泡化，引起线粒体跨膜电位下降，细胞发生胀亡，显著增 强2Gy射线对鼻咽癌细胞的杀伤作用。而如果单用射线治疗，要达到相同的治 疗作用，需要很高的照射剂量，而高剂量射线可导致严重的机体损伤。

具有以线粒体为靶点的三种蒽醌化合物为：

1、1，8-二羟基-3-乙酰基-6-甲基-9，10蒽醌，分子结构式为：

2、1，8-二羟基-3-甲氧基-6-甲基-9，10蒽醌，分子结构式为：

3、1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10蒽醌，分子结构式为：

本发明的优点是：1，8-二羟基-3-乙酰基-6-甲基-9，10蒽醌、1，8-二羟基 -3-甲氧基-6-甲基-9，10蒽醌和1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10蒽醌可聚集在细胞 的线粒体上，经体外抗肿瘤实验结果发现这些化合物对鼻咽癌CNE-1细胞具有 一定生长抑制作用。当采用无细胞毒浓度的这些化合物与低剂量射线联合应用 时，能增加鼻咽癌细胞对射线的敏感性，降低细胞线粒体跨膜电位，促使线粒 体嵴发生肿胀，产生空泡化，出现细胞胀亡特征，从而提高放射治疗的效果。

附图说明

图1——激光共聚焦显微镜观察本发明三种蒽醌化合物在鼻咽癌细胞的线 粒体上聚集图像(A为1，8-二羟基-3-乙酰基-6-甲基-9，10蒽醌；B为1，8-二 羟基-3-甲氧基-6-甲基-9，10蒽醌；C为1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10蒽醌)。