[发明专利]一种3-甲基-7,8-二甲氧基异色满酮-4的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备方法，3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4是合成香蕉皮抗高血压活性成分的中间体，本发明属于有机化学合成方法学和药物化学领域。 

背景技术

高血压是世界范围内流行的常见心血管疾病，是脑卒中，心力衰竭，肾衰竭的主要危险因素，同时与冠心病和糖尿病关系密切，已成为目前造成人类心血管疾病死亡的主要原因。抗高血压药物研究是新药研究的重要领域，从药用植物中分离具有降血压作用活性部位及活性成分，并以活性化合物为先导进行全合成及结构优化修饰，对抗高血压药物的研究具有重要的意义。目前已上市的抗高血压药物有上百种，1999年，WHO/ISH高血压诊疗指南推荐使用利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、α-受体阻滞剂六大类抗高血压药物。21世纪是绿色可持续发展的世纪，回归自然已是目前一大趋势。天然药物的应用越来越受到重视，寻找具有生物活性的天然产物是新药研究值得关注的领域。近年来人们已经发现了很多的具有降压活性的天然产物，其中一些已被成功开发为新药应用于临床。 

香蕉皮具有清热、润肺、滑肠、解毒等功效，民间主要用于高血压、血管硬化、便秘、痢疾、扁桃体炎等症状的治疗。《现代中药学大辞典》中记载香蕉皮或果柄30～60g，煎汤服，可用于高血压治疗。中成药香荠降压颗粒临床使用多年，降压作用明显。该药的君药即是香蕉皮，荠菜是其臣药。本课题组前期工作开展了对香蕉皮的活性成分进行提取分离的研究，结合药理实验、活性跟踪，确认香蕉皮降压活性部位，进一步分离纯化活性部位，得到一个全新的化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(XJP)，药理活性研究发现，其抗高血压活性显著^1，2(1、专利CN 1857530A；2、专利申请号：200710019203.5)。 

在本课题组对XJP的合成研究中，采用了两种方法：一种是以2，3-二甲氧基苯甲醇与2位卤代的丙酸乙酯发生醚化反应，或者以2，3-二甲氧基苄溴或2，3-二甲氧基苄氯与乳酸乙酯发生醚化反应得到2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯。再将2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯水解得到2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸，然后将2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸制备成2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酰氯，在路易斯酸催化条件下发生分子内付克酰化反应，得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4，最后脱除甲基得到目标化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4³(专利申请号：200710020464.9)；另一种是以2，3-二甲氧基苯甲醇与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应得到2，3-二甲氧基-6-溴苯甲醇，2，3- 二甲氧基-6-溴苯甲醇与2-溴丙酸乙酯发生醚化反应得到2-(2，3-二甲氧基-6-溴苄氧基)丙酸乙酯。再将2-(2，3-二甲氧基-6-溴苄氧基)丙酸乙酯水解得到2-(2，3-二甲氧基-6-溴苄氧基)丙酸，然后在氮气保护下，用正丁基锂催化进行环合得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4，最后脱除甲基得到目标化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4⁴(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)1822-1824)。但这两种方法都存在缺陷，在进行化合物3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4的合成时第一种方法产率极低，第二种方法操作条件比较苛刻，并有一定的危险性，都不适合大量生产。 

本发明以三氟醋酸酐作为催化剂，直接以2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸作为底物，采用傅克酰化反应合成得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4；本发明合成方法具有收率高，条件简单，反应设备简单，易于工业化生产等诸多优点。 

发明内容

本发明的目的是提供一种合成上述3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4的方法； 

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的： 

3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备方法(反应1)，包括以下步骤：在三氟醋酸酐催化下，以2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸为原料在有机溶剂中进行傅克酰化反应，本发明所述的催化剂包括多聚磷酸、甲烷磺酸、三氟醋酸、三氟醋酸酐，优选为三氟醋酸酐；所述的有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，甲苯，苯，正己烷，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选用甲苯；所述的温度为25-80℃，优选用60℃；所述的时间为1-4小时，优选用2小时；所述的三氟醋酸酐的用量为1-10倍当量，优选用2倍当量。