[发明专利]从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及洛伐他汀生产工艺领域，具体而言，涉及一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。

背景技术

洛伐他汀(Lovastatin)是微生物来源的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降胆固醇药物，因其作用机理明确，临床疗效显著，是目前临床上重要的防治心脑血管疾病(如动脉粥样硬化和冠心病)药物。洛伐他汀是真菌的次生代谢产物，工业上主要的产生菌有土曲霉(Aspergillus terreus)、桔青霉(Penicillium citrinum)和红曲霉(Monascus ruber)。

洛伐他汀的化学名称为：(S)-2-甲基丁酸-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-6H-3，7-二甲基-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6氧代-2H-四氢吡喃基)-乙基)-1-萘酯。洛伐他汀的分子式为C₂₄H₃₆O₅，分子量为404.55，结构式为：

洛伐他汀为白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，略有引湿性，易溶于氯仿，在乙醇、乙酸乙酯、乙腈中略溶，在水中不溶，熔点为174.5℃。

目前从洛伐他汀发酵液中提取洛伐他汀主要有两种提取工艺路线：

1.通过对洛伐他汀发酵液进行酸化、絮凝等预处理，使洛伐他汀保留在菌丝体内，通过过滤获得含洛伐他汀的菌渣；利用有机溶媒对菌渣进行萃取，获得萃取液，对萃取液进行浓缩、结晶、分离得洛伐他汀粗品和结晶母液；对粗品进行重结晶得洛伐他汀成品。

2.通过对洛伐他汀发酵液进行碱性水解处理，使菌丝壁破坏，洛伐他汀水解为开环的洛伐酸结构，转变为水溶性，进入水相；通过过滤，收集滤液，对滤液进行酸化沉淀处理，过滤收集沉淀物；利用有机溶媒对沉淀进行萃取，获得萃取液，对萃取液进行浓缩、结晶、分离得洛伐他汀粗品和结晶母液；对粗品进行重结晶得洛伐他汀成品。

以上两种洛伐他汀的提取工艺对萃取液均未进行有效的纯化处理，而大量的脂溶性杂质又进入了有机结晶母液中。每生产一吨洛伐他汀成品会产生4.5-5.5m³的结晶母液，同时结晶母液中含有大量的洛伐他汀，洛伐他汀单位在30000U/ml以上。而通过对结晶母液进行简单的二次浓缩结晶，只能回收极少部分洛伐他汀。因此目前的提取工艺将结晶母液作为生产废弃物处理掉，达不到有效回收的目的，提取收率低下。如果能够对洛伐他汀结晶母液中的洛伐他汀进行有效回收，就能显著提高提取效率，大大降低洛伐他汀的生产成本。

在目前的关于洛伐他汀的生产工艺的专利文献中，均未涉及到从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。其它科技文献中，仅已知一篇对洛伐他汀母液回收工艺的探讨性报道，即华北制药集团王健等人在2008年中国药学会学术年会上发表的学术论文：洛伐他汀的母液回收工艺研究。

上述论文阐述了将洛伐他汀的结晶母液直接进行碱性开环，利用大孔树脂进行分离纯化，用大量的乙醇作解析液，对解析进行乙醇回收后酸化，进行有机萃取、过度浓缩、热溶结晶得洛伐他汀粗品。

该方法在回收过程中使用了大量的大孔树脂、大量的乙醇等有机溶媒，回收过程中溶媒消耗高，安全环保压力大；且只回收生产到洛伐他汀的粗品，对进一步的精制工艺未进行探讨，不能确定最终的回收成品质量，能否达到合格的洛伐他汀的质量要求，还不能应用于工业化的试生产。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。

具体而言，本发明提供：

(1)一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，该方法包括：

1)将洛伐他汀结晶母液进行浓缩，以去除其中的有机溶剂，得到浓缩液；

2)将步骤1)得到的浓缩液进行碱性水解，使其中的洛伐他汀发生开环反应，得到含有溶于水的洛伐酸盐的水解液；

3)向步骤2)得到的水解液中加入第一沉淀剂，使其中的胶体杂质发生沉淀，过滤并收集所得滤液；

4)向步骤3)得到的滤液中加入第二沉淀剂，使该滤液中所述的溶于水的洛伐酸盐转化为不溶于水的洛伐酸盐而沉淀，过滤并收集所得沉淀；

5)将步骤4)得到的沉淀进行有机溶剂萃取，得到萃取液；

6)将步骤5)得到的萃取液进行环化反应；

7)将步骤6)得到的环化后的萃取液浓缩、结晶，从而得到洛伐他汀。

(2)根据(1)所述的方法，其中，所述的步骤1)中的所述浓缩包括：在温度为70-80℃的条件下进行真空浓缩。