[发明专利]一种贝前列素酸纳米脂微球制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种贝前列素酸纳米脂微球制剂，特别是一种生物利用度高的稳定的贝前列素酸纳米脂微球制剂。

背景技术

贝前列素酸（beraprost acid），又名贝拉司特酸，化学名称为2,3,3a-8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butanoate，化学结构如下所示：

贝前列素酸是前列环素(PGI₂)的衍生物。在由血管壁合成的各种体液性因子中，前列腺环素(PGI₂)是最早上市的能调节血管张力而且对维持各种组织血流起重要作用的物质，主要由血管壁的花生四烯酸代谢产生，这是花生四烯酸连锁反应的最终产物，具有强力抗血小板凝集作用和血管扩张作用，不仅血管内皮细胞，而且血管平滑肌细胞也能产生PGI₂，现已知动脉硬化部位的血管合成PGI₂减少。已有报告指出患心脏缺血性疾病时和患与冠状动脉痉挛有关的急性心肌梗塞及不稳定性心绞痛时，PGI₂稳定因子载脂蛋白(apolipo-poteint) A-Ⅰ减少。目前主要用于慢性动脉闭塞性疾病如雷诺氏病、雷诺氏综合征，慢性脑梗塞及动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病等所致的其它慢性动脉闭塞性疾病等的治疗。 

PGI₂具有外烯醇醚(exoenolether)结构，因其化学性质极不稳定，在中性溶液中及机体内迅速分解，限制了其临床应用。专利ZL02815021.X制备贝前列素及其盐的方法中公开了将贝前列素外烯醇结构以酚置换，对ω侧链进行化学修饰，使之活性增强而且稳定，并且可以制备成片剂用于临床，但是口服片剂的生物利用度较低，不能满足重度患者的临床需求。而目前重度动脉闭塞症的治疗主要采取静脉滴注前列环素类物质，虽然有脂肪乳剂如前列地尔脂肪乳注射液产品的上市，但是由于该产品的稳定性差，8℃的条件下仅能存储1年，有效期短。因此在产品的生产、运输和贮藏过程中成本增高、容易造成浪费，为临床贮存和使用带来不便。目前还没有关于贝前列素酸液态制剂的任何文献报道。

发明内容

针对目前前列环素类物质制剂中普遍存在的稳定性差、有效期短、贮存条件高、口服制剂生物利用度低等问题，本发明的目的是制备可用于常温保存、有效期长、生物利用度高、可注射的贝前列素酸纳米脂微球注射液。

本发明的技术方案如下：一种贝前列素酸纳米脂微球制剂，该制剂中按重量份计，含有0.005~0.05份的有效成分贝前列素酸、注射用油50~80份、乳化剂8~20份、乳化稳定剂1~5份、注射用甘油10~40份、抗氧剂、渗透压调节剂、注射用水适量。

上述纳米脂微球制剂中包含的乳化稳定剂为依地酸二钠或碳酸氢钠或按重量比为依地酸二钠∶碳酸氢钠=1∶1~3∶1的组合物。

上述纳米脂微球制剂中还可以包含注射用油，优选包含一种或多种选自精制大豆油、精制麻油、精制红花油、精制茶油、精制棉籽油、精制鸦胆子油、椰子油C8/C10甘油三酯、植物油聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酯和长链甘油三酯的注射用油。

上述纳米脂微球制剂中还可以包含乳化剂，优选包含一种或多种选自精制大豆卵磷脂、PC含量80%以上的天然蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯的乳化剂。

上述纳米脂微球制剂中还可以包含抗氧剂，优选为维生素E或抗坏血酸棕榈酸酯。

上述纳米脂微球制剂中还可以包含渗透压调节剂，优选为山梨醇。

本发明纳米脂微球制剂为注射剂，优选为静脉注射剂。

本发明纳米脂微球制剂的粒径范围为50～200纳米。

本发明所述的纳米脂微球制剂的制备方法可以包括如下步骤：

a. 预热注射用油，加入乳化剂搅拌形成均一的油相；

b. 将贝前列素酸在1ml乙醇溶液中溶解，低速搅拌下缓慢加入到油相中粗乳化；

c. 将注射用甘油、乳化稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂用预热的注射用水稀释形成均一的水相；

d. 在高速搅拌、50～70℃水浴条件下，将油相缓慢滴入水相中至发生转相时形成乳液；

e. 在高压条件下，将乳液匀化10次以上进行精乳化，至纳米脂微球的平均粒径低于200纳米。